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Traitements

TRAITEMENTS DES POUSSÉES

Le traitement des poussées fait appel à la cortisone :  1 gramme par jour de méthyl-prednisolone injectable pendant 3 à  5 jours). Parfois un traitement relais par la bouche peut se justifier : cure de 15 à 20 jours de Prednisone. La Cortisone au long cours n’a pas d’intérêt, elle ne protège pas contre les poussées et entraîne (fonte musculaire, ostéoporose, prise de poids).

TRAITEMENTS DES FORMES A POUSSÉES (REMITENTES)

Les nouveautés thérapeutiques récentes justifient de faire un point complet au premier janvier 2015 des traitements des formes à poussées.

Traitements de première ligne

De nouveaux traitements sont apparus. Il existe toujours les traitements de première ligne connus que sont les Interférons et Copaxone : ce sont les 5 traitements les plus employés.

Il existe 4 interférons : leur efficacité est assez similaire. Indication pour les formes à poussée, deux d’entre eux Extavia et Bétaféron ont aussi l’indication pour les formes remittentes-progressives. Avonex et Rebif pour les formes rémittentes.  Diminution de la fréquence des poussées  et diminue l’aggravation des signes IRM. Il s’agit des interférons Béta et de la Copaxone : ce sont les 5 traitements les plus employés. Dits de première ligne. A ces deux traitements viennent s’ajouter le Tecfidera et l’Aubagio qui n’apportent pas de bénéfice thérapeutique supérieur mais d’une part ils ne sont pas injectables mais en comprimés et appartiennent à des familles thérapeutiques différentes permettant un éventail de traitement plus important. Chaque traitement sera détaillé.

Les immuno-modulateurs tempèrent les excès du système immunitaire et limitent l’atteinte inflammatoire de la myéline. : les interférons bêta    jouent un rôle  dans le contrôle de la réaction inflammatoire. Leur efficacité dans la SEP consiste en une diminution de la fréquence des poussées et à un moindre degré, de l’atteinte radiologique, des plaques actives et du risque de progression du handicap. Ils sont responsables d’effets secondaires de type fièvre et courbatures mais leur danger est faible ce qui en fait les traitements de base. La Copaxone a un mécanisme différent, il s’agit d’un « leurre » immunologique. Lors de l’apparition de ces traitements, c’était la première fois que l’évolution de la maladie s’est trouvé modifiée par une thérapeutique.

Tous ces traitements sont administrés par injections, soit par voie intra-musculaire, soit par voie-sous-cutanée.
Les interférons sont des protéines naturelles immuno-modulatrices et antivirales, les cellules de patients atteints de SEP sont déficientes en interféron béta et leur production en grande série est possible.
Au fil du temps les indications ont évolué avant tout vers une prescription de plus en plus précoce du traitement, retardant indiscutablement la deuxième poussée et le passage à une forme avérée.

Patients répondeurs : Un première réponse pour des patients traités à la Copaxone : l’association de deux gènes (GBP1 et SLC16A7) est  prédictive d’une bonne réponse à 97% (il ne s’agit que d’un premier pas sans conséquence pratique actuelle).
D’autre part il a été démontré que la présence de certains gènes est corrélée à un risque important de développer des anticorps neutralisants.

Interférons et grossesse : pour l’instant les études n’ont pas montré d’augmentation du risque de fausse couche ou de malformation lorsque le traitement est poursuivi pendant la grossesse.

Anticorps anti interférons : ils peuvent apparaître après quelques années de traitement puis disparaître. Ils devraient en théorie rendrent le traitement inefficace, mais actuellement aucune certitude. Leur dosage n’est donc pas pour  l’instant une pratique usuelle. Malgré tout des recommandations ont été faites : dosage à 12 et 24 mois, en cas de taux très élevés après un deuxième contrôle changement de traitement conseillé. En raison des nouveaux traitements qui apparaissent, ces dosages sont le plus souvent abandonnés.

Malheureusement il n’existe pas d’efficacité des interférons dans la forme primaire progressive.

Aucune différence significative n’a été démontrée entre les interférons et la Copaxone ni sur le critère IRM ni sur le nombre de prise de contraste ni sur le nombre annuel de poussée.
Tecfidera  est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme RR

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose sera augmentée pour atteindre la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose recommandée de 240 mg par jour au cours du mois suivant.
Ce traitement n’a pas été étudié chez l’adolescent et l’enfant de moins de 10 ans.

Sous traitement, le taux de lymphocytes peut baisser, avant traitement faire une biologie avec hémogramme puis tous les 6 mois. La fonction rénale et la fonction hépatique peut être modifiée mais les conséquences n’en sont pas connues.

34% des patients sous Tecfidera ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité moyenne ou modérée.

3 patients sur 2560 ont présenté des bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité et ont entraîné une hospitalisation.

Les infections et les infections graves sont en nombre similaire sous placebo et Tecfidera même si le taux de lymphocytes est bas. En cas d’infection grave l’arrêt du traitement devra être considéré et les patients présentant une infection grave ne devront commencer le traitement qu’après guérison de l’infection.

On ne sait pas si le traitement réduit l’efficacité des vaccins. Pas de risque d’interaction médicamenteuse. Mais aucune association étudiée entre immuno suppresseur. L’association à l’aspirine ne modifie pas l’efficacité du traitement et diminue les bouffées congestives mais risque potentiel d’association non évalué.

Aucune donnée concernant le risque chez la femme enceinte mais chez l’animal toxicité sur la reproduction, donc a éviter pendant la grossesse, mais aussi pendant l’allaitement.
Les effets secondaires les plus fréquents sont les bouffées congestives et les effets gastro intestinaux.

Plus d’un patient sur 10 : diarrhée, nausées, douleurs abdominales,
Entre un sur 10 et un sur 100 : gastro entérite, lymphopénie, leucopénie, sensation de brulures, bouffée de chaleur, vomissements, dyspepsie, gastrite, troubles gastro intestinaux, prurit, rash, erythème. Pour la biologie, diminution de 30% des lymphocytes.

La population étudiée avait en moyenne, 39 ans, 7 ans de maladie 2.0 d’EDSS, une poussée au moins l’année précédent le début de traitement avec une lésion gado plus.
Le mécanisme d’action du Tefidéra n’est pas entièrement connu. Il augmente l’expression de gènes anti oxydants. Il entraîne une action anti inflammatoire et immuno modulatrice. Le nombre de lymphocytes diminue en moyenne de 30%.

L’apparition de la première poussée est de 46% à deux ans sous Placébo et de 27% sous Tecfidera.
Le taux annualisé de poussée est de 0 ,36 sous placébo et 0,17 sous Tecfidera.
La progression du handicap sur deux ans est de 27% sous Placébo et 16% sous Tecfidera
Diminution de 85% des lésions T2 et 90% des lésions gado+
Le diméthyl-fumarate (BG-12) fait partie des nouveaux traitements oraux essayés dans les formes rémittentes-récurrentes de SEP (SEP-RR). Il s’agit d’un composé dont le mécanisme d’action porte sur l’activation de la voie du facteur transcriptionnel Nrf2 (nuclear factor erythroid-derived 2), qui empêcherait la mort neuronale induite par le stress oxydatif, protégerait la barrière hématoencéphalique et permettrait de préserver la myéline. Deux études de phase III ont testé ce traitement dans les formes RR contre placebo ; les résultats ont déjà été publiés. Ces données confirment l’efficacité de ce traitement, avec une réduction significative du taux annualisé de poussées à 2 ans et de la progression du handicap physique persistant évalué à 2 ans
Les résultats à l’IRM sont également encourageants, avec une diminution significative de 92 % des prises de contraste et une diminution de 80 à 81 % de l’apparition de nouvelles lésions en T2 (ou élargissement de lésions T2 préexistantes) à 2 ans par rapport au groupe placebo.

Les données de suivi à 4 ans du BG-12 indiquent que ce traitement reste efficace, à partir des résultats de l’analyse de l’IRM seule (poster 1004). Les effets indésirables sont principalement des flushs, des douleurs abdominales, des infections non graves (urinaires ou des voies aériennes supérieures). Un cancer a été diagnostiqué dans 1,2 % des cas dans le groupe des patients traités par BG-12 2 fois par jour, et dans 1 % des cas dans le groupe des patients traités 3 fois par jour – cancers du sein, mélanome, carcinomes avec localisation cervicale, pulmonaire, rénale, cancer des glandes salivaires et de la thyroïde pour les patients exposés pendant au moins 4 ans.
survenue de 5 LEMP sous BG-12 chez des patients traités pour un psoriasis.

Aubagio ( Teriflunomide) : comprimé pelliculé, indiqué dans les formes rémittentes de SEP. Cet immunomodulateur par voie orale évite les injections sous-cutanées ou intramusculaires répétées avec les autres traitements disponibles dans cette indication. Son principe actif, le tériflunomide, est une nouvelle substance immunomodulatrice sélective dont le mécanisme d’action, encore mal connu, pourrait impliquer la réduction du nombre de lymphocytes activés. Le tériflunomide est un agent immunomodulateur sélectif aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible une enzyme mitochondriale nécessaire à la synthèse de novo de pyrimidine, la dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH).

Par conséquent, le tériflunomide diminue la prolifération des cellules qui ont besoin de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier.
Le mécanisme d’action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.

A noter que le tériflunomide est le métabolite actif prédominant du léflunomide, principe actif d’Arava indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique. Aubagio comprimé administré par voie orale en une prise par jour est une alternative aux traitements de fond de 1re intention de la SEP-RR, les immunomodulateurs injectables. La posologie recommandée est de 14 mg 1 fois par jour (1 comprimé par jour).

Le comprimé doit être avalé entier avec un peu d’eau, avec ou sans aliments. La pression artérielle, le taux d’alanine aminotransférase (ALAT/SGPT) et la formule sanguine complète (dont formule leucocytaire et numération plaquettaire) doivent être évalués. Pendant le traitement : il est nécessaire de contrôler la pression artérielle et les ALAT/SGPT. Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes et symptômes (infections par exemple) survenant au cours du traitement.

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Huit mois en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l. La clairance de la substance peut atteindre 2 ans .

Cette caractéristique doit être prise en compte chez les patientes en âge de procréer.
Le tériflunomide est en effet contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un traitement par tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/l. Pendant cette période, tout projet d’interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin traitant .
Chez les femmes qui désirent une grossesse, une procédure d’élimination accélérée par Colestyramine peut être envisagée après l’arrêt du traitement afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en-dessous du seuil de 0,02 mg/l .

Traitement de deuxième ligne

Le plus ancien est le Tysabri, avec une perfusion par mois. Il s’agit du premier anticorps monoclonal. Un traitement de deuxième ligne est désormais commercialisé depuis 3 ans, le Gilenya.

Tysabri : Indication pour les formes actives de SEP et n’ayant pas répondu à un traitement par interféron  ou sévère et d’évolution rapide. Les critères d’instauration sont ensuite liés à l’IRM. Le Tysabri se fixant aux molécules d’adhésion qui existent à la surfaces des leucocytes il va empêcher la migration de ceux-ci à travers la barrière hémato encéphalique. Il ne doit être prescrit qu’en monothérapie. Le bilan avant mise en route doit éliminer une tuberculose, un sida, une  atteinte hépatique.

Le patient doit être suivi mensuellement lors de sa perfusion mensuelle de 300 mg en intraveineux. Les effets secondaires ou allergiques sont rares.

L’efficacité du traitement est remarquable avec une réduction moyenne de 81% des poussées, un score EDSS stable dans 88% et seuls 5% présentent encore une prise de contraste. le Tysabri a permis d’obtenir une disparition apparente mais transitoire chez 37 % des patients.
Il faut gérer le   risque lié à l’utilisation de ces produits : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sous natalizumab . La possibilité désormais de savoir si les patients ont eu un contact avec le virus JC a changé considérablement le risque thérapeutique. Il est quasi nul pour les patients JC négatifs, augmente s’ils sont JC positifs, augmentent avec la durée du traitement et avec les antécédents éventuels de traitement immuno suppresseurs.

Il n’y a pas eu de problème pour les nouveaux nés en cas de grossesse  sous Tysabri. Ces grossesses n’étaient pas prévues.
Effet plus important au cours de la deuxième année de traitement, effet positif beaucoup plus marqué dans les formes sévères, pour la première fois avec un traitement une amélioration du handicap.

Les résultats montrent une nette réduction de l’activité inflammatoire de la maladie durant le traitement, mais une reprise de cette activité entre 3 et 6 mois après l’arrêt du traitement (beaucoup moins de poussées et de prises de contraste pendant le traitement).

L’arrêt du tysabri entraîne une reprise d’activité clinique et radiologique. Ce traitement est associé à une réduction de 68 % du nombre de poussées à deux ans et une diminution de moitié de la progression du handicap. Il s’agit d’une avancée majeure dans le traitement de la sep. Mais en raison du risque potentiel de lemp dont le risque augmente avec la durée de traitement et l’existence d’anticorps antivirus JC , le traitement doit parfois être cessé. Le délai moyen de la reprise d’activité clinique se situe entre trois et six mois mais environ 50 % des patients restent asymptomatiques pendant cette période, il est usuel actuellement d’utiliser en relais un interféron ou la côte. Traitement le plus efficace de la SEP, son problème reste la possibilité de de LEMP (cf dossier sur le site).

L’ incidence de la LEMP reste de 3,73 patients pour 1000.
Trois facteurs sont associés à un risque accru de lemp avec Tysabri
• la présence d’anticorps anti virus JC .
• la durée du traitement par Tysabri en particulier au-delà de 2 ans
• un traitement antérieur par immunosuppresseur.

Une analyse des anticorps contre le virus JC permet d’évaluer le risque.
Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC dans le sérum avant d’instaurer le traitement par Tysabri.

Les patients présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps anti virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de Lemp en raison d’une infection à virus JC récente ou d’un résultat faussement négatif.

Un contrôle tous les 6 mois des taux est conseillé.
La surveillance sera poursuivie 6 mois après l’arrêt du Tysabri.
Gilenya  est le nom commercial du Fingolimod ( FTY720) qui est le premier traitement de fond oral de la SEP avec une AMM  (Autorisation de mise sur le marché) obtenue le 18 mars 2011. Il s’agit d’un ligand des récepteurs à la Sphingosine 1Phosphate (S1P) provoquant la captation des lymphocytes qui ne peuvent plus pénétrer dans le cerveau.
Ce produit a un effet neuroprotecteur possible (démontré chez l’animal) et son efficacité importante  se maintient dans le temps. Classé comme immunosuppresseur il s’agit en fait d’un modulateur des récepteurs à la S1P qui bloque les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T  qui se retrouvent ainsi bloqués dans les ganglions lymphatiques. Il faut savoir que seuls 10 à 15 % des lymphocytes sont circulants. Les lymphocytes circulants qui produisent une cytokine pro inflammatoire (rôle majeur de la SEP) sont ainsi rendus inopérants tandis que les lymphocytes T Effecteurs Mémoires (TEM) sont épargnés. Ce sont les lymphocytes TEM qui gardent en mémoire la défense contre les infections connus : immunisation. Il n’y a donc pas d’augmentation importante du risque infectieux.

Les indications sont :
•         Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement de fond et doivent présenter au moins 9 lésions hyper intenses en T2 à l’IRM cérébrale ou au moins une lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non-répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.
ou
•         Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à l’IRM antérieure récente.

Les objectifs primaires des 2 études pivotales étaient représentés par le taux annualisé de poussées (fréquence des poussées durant l’année d’étude). Les objectifs secondaires concernaient les effets des traitements sur l’IRM et la progression du handicap. Diminution de plus de 50% de la fréquence annuelle de poussées et de 70% de patient sans poussée, réduction de 30% de la progression du handicap.


Les effets secondaires graves étaient rares 
: varicelle disséminée, encéphalite herpétique. D’autres effets secondaires étaient rares : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, hypertension, œdème maculaire, cancer cutané, élévation des transaminases. C’est le premier médicament oral qui peut ralentir la progression du handicap et réduire la fréquence et la gravité des symptômes de la SEP, offrant aux patients une alternative aux thérapies actuellement disponibles injectables.  Il existe un bénéfice avec Fingolimod contre placebo et contre l’interféron bêta, sur la réduction des taux de poussées, Les patients doivent être surveillés en cas de bradycardie lors de la première prise , risque infectieux possible, oédème maculaire. Une évaluation ophtalmologique est recommandée 3 ou 4 mois après l’initiation du traitement. Les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées par les patients prenant Fingolimod dans les essais cliniques sont des maux de tête, un état grippal, la diarrhée, les D’autres essais cliniques de Fingolimod sont en cours, dont un impliquant des SEP progressive primaire, ainsi qu’un essai vaccinal sur la grippe saisonnière et le tétanos permettant de mieux appréhender la réponse immunitaire vaccinale associée au Fingolimod.

L’avantage d’une prise orale est évident. Cette alternative  par voie orale va être un réel atout.  La FDA a approuvé le Fingolimod de façon très ouverte, en France l’indication sera l’échec des interférons. Si le faible risque thérapeutique se confirme, une prescription en première intention serait logique sous réserve d’un accord des autorités de santé.

Traitement de troisième ligne

La Mitoxantrone est employée pour les formes très agressives de la maladie, N’a pas le même risque oncogène mais une cardio-toxicité. Les résultats d’un essai contrôlé dans des formes très évolutives de SEP ont démontré sa capacité à arrêter le processus inflammatoire sur l’IRM et à réduire de 80% la survenue de poussées avec en conséquence une amélioration du handicap sur une période de six mois.

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