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Traitement de fond

Le traitement de fond a pour but de ralentir l’évolution naturelle de la maladie. Aucun n’a actuellement d’efficacité sur les signes neurologiques installés.

Le traitement des poussées fait appel à la cortisone :  1 gramme par jour de méthyl-prednisolone injectable pendant 3 à  5 jours). Parfois un traitement relais par la bouche peut se justifier : cure de 15 à 20 jours de Prednisone. La Cortisone au long cours n’a pas d’intérêt, elle ne protège pas contre les poussées et entraîne (fonte musculaire, ostéoporose, prise de poids).

Traitements des formes à poussées (réminentes)

Les traitements de premières lignes sont les Interférons et Copaxone : ce sont les 5 traitements les plus employés.
Il existe 4 interférons : leur efficacité est assez similaire. Indication pour les formes à poussée, deux d’entre eux Extavia et Bétaféron ont aussi l’indication pour les formes remittentes-progressives. Avonex et Rebif pour les formes rémittentes.  Diminution de la fréquence des poussées  et diminue l’aggravation des signes IRM. Ils s’agit des interférons Béta et de la Copaxone : ce sont les 5 traitements les plus employés. Dits de première ligne.

Les immuno-modulateurs tempèrent les excès du système immunitaire et limitent l’atteinte inflammatoire de la myéline. : les interférons bêta    jouent un rôle  dans le contrôle de la réaction inflammatoire. Leur efficacité dans la SEP consiste en une diminution de la fréquence des poussées et à un moindre degré, de l’atteinte radiologique, des plaques actives et du risque de progression du handicap. Ils sont responsables d’effets secondaires de type fièvre et courbatures mais leur danger est quasi inexistant ce qui en fait les traitements de base. La Copaxone a un mécanisme différent, il s’agit d’un « leurre » immunologique. C’est la première fois que l’évolution de la maladie se trouve modifié par une thérapeutique.

Tous ces traitements sont administrés par injections, soit par voie intra-musculaire, soit par voie sous-cutanée.
Les interférons sont des protéines naturelles immuno-modulatrices et antivirales, les cellules de patients atteints de SEP sont déficientes en interféron béta et leur production en grande série est possible.
Au fil du temps les indications ont évolué avant tout vers une prescription de plus en plus précoce du traitement, retardant indiscutablement la deuxième poussée et le passage à une forme avérée.

Patients répondeurs : Un première réponse pour des patients traités à la Copaxone : l’association de deux gènes (GBP1 et SLC16A7) est  prédictive d’une bonne réponse à 97% (il ne s’agit que d’un premier pas sans conséquence pratique actuelle).

D’autre part il a été démontré que la présence de certains gènes est corrélée à un risque important de développer des anticorps neutralisants.

Interférons et grossesse : pour l’instant les études n’ont pas montré d’augmentation du risque de fausse couche ou de malformation lorsque le traitement est poursuivi pendant la grossesse.
Anticorps anti interférons : ils peuvent apparaître après quelques années de traitement puis disparaître. Ils devraient en théorie rendrent le traitement inefficace, mais actuellement aucune certitude. Leur dosage n’est donc pas pour  l’instant une pratique usuelle. Malgré tout des recommandations ont été faites : dosage à 12 et 24 mois, en cas de taux très élevés après un deuxième contrôle changement de traitement conseillé.
Malheureusement il n’existe pas d’efficacité des interférons dans la forme primaire progressive. Aucune différence significative n’a été démontrée entre les interférons et la Copaxone ni sur le critère IRM ni sur le nombre de prise de contraste ni sur le nombre annuel de poussée.
Un traitement de deuxième ligne est désormais commercialisé, le Gilénya
Gilénya  est le nom commercial du Fingolimod ( FTY720) qui est le premier traitement de fond oral de la SEP avec une AMM  (Autorisation de mise sur le marché) obtenue le 18 mars 2011. Il s’agit d’un ligand des récepteurs à la Sphingosine 1Phosphate (S1P) provoquant la captation des lymphocytes qui ne peuvent plus pénétrer dans le cerveau.

Ce produit a un effet neuroprotecteur possible (démontré chez l’animal) et son efficacité importante  se maintient dans le temps. Classé comme immunosuppresseur il s’agit en fait d’un modulateur des récepteurs à la S1P qui bloque les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T  qui se retrouvent ainsi bloqués dans les ganglions lymphatiques. Il faut savoir que seuls 10 à 15 % des lymphocytes sont circulants. Les lymphocytes circulants qui produisent une cytokine pro inflammatoire (rôle majeur de la SEP) sont ainsi rendus inopérants tandis que les lymphocytes T Effecteurs Mémoires (TEM) sont épargnés. Ce sont les lymphocytes TEM qui gardent en mémoire la défense contre les infections connus : immunisation. Il n’y a donc pas d’augmentation important du risque infectieux.
Les indications sont :
•         Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement de fond et doivent présenter au moins 9 lésions hyper intenses en T2 à l’IRM cérébrale ou au moins une lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non-répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.
ou

•         Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à l’IRM antérieure récente.

Les objectifs primaires des 2 études pivotales étaient représentéspar le taux annualisé de poussées (fréquence des poussées durant l’année d’étude). Les objectifs secondaires concernaient les effets des traitements sur l’IRM et la progression du handicap. Diminution de plus de 50% de la fréquence annuelle de poussées et de 70% de patient sans poussée, réduction de 30% de la progression du handicap.

Les effets secondaires graves étaient rares : varicelle disséminée, encéphalite herpétique. D’autres effets secondaires étaient rares : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, hypertension, œdème maculaire, cancer cutané, élévation des transaminases. C’est le premier médicament oral qui peut ralentir la progression du handicap et réduire la fréquence et la gravité des symptômes de la SEP, offrant aux patients une alternative aux thérapies actuellement disponibles injectables.  Il existe un bénéfice avec Fingolimod contre placebo et contre l’interféron bêta, sur la réduction des taux de poussées, Les patients doivent être surveillés en cas de bradycardie lors de la première prise , risque infectieux possible, oédème maculaire. Une évaluation ophtalmologique est recommandée 3 ou 4 mois après l’initiation du traitement. Les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées par les patients prenant Fingolimod dans les essais cliniques sont des maux de tête, un état grippal, la diarrhée, les D’autres essais cliniques de Fingolimod sont en cours, dont un impliquant des SEP progressive primaire, ainsi qu’un essai vaccinal sur la grippe saisonnière et le tétanos permettant de mieux appréhender la réponse immunitaire vaccinale associée au Fingolimod.
L’avantage d’une prise orale est évident. Cette alternative  par voie orale va être un réel atout.  La FDA a approuvé le Fingolimod de façon très ouverte, en France l’indication sera l’échec des interférons. Si le faible risque thérapeutique se confirme, une prescription en première intention serait logique sous réserve d’un accord des autorités de santé.
Pour les formes très actives de la maladie il existe le TYSABRI
Indication pour les formes actives de SEP et n’ayant pas répondu à un traitement par interféron  ou sévère et d’évolution rapide. Les critères d’instauration sont ensuite liés à l’IRM. Le Tysabri se fixant aux molécules d’adhésion qui existent à la surfaces des leucocytes il va empêcher la migration de ceux-ci à travers la barrière hémato encéphalique. Il ne doit être prescrit qu’en monothérapie. Le bilan avant mise en route doit éliminer une tuberculose, un sida, une  atteinte hépatique
Le patient doit être suivi mensuellement lors de sa perfusion mensuelle de 300 mg en intraveineux. Les effets secondaires ou allergiques sont rares.
L’efficacité du traitement est remarquable avec une réduction moyenne de 81% des poussées, un score EDSS stable dans 88% et seuls 5% présentent encore une prise de contraste. le Tysabri a permis d’obtenir une disparition apparente mais transitoire chez 37 % des patients.
Il faut gérer le   risque lié à l’utilisation de ces produits :leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sous natalizumab . La possibilité désormais de savoir si les patients ont eu un contact avec le virus JC a changé considérablement le risque thérapeutique. Il est quasi nul pour les patients JC négatifs, augmente s’ils sont JC positifs, augmentent avec la durée du traitement et avec les antécédents éventuels de traitement immuno suppresseurs.

Il n’y a pas eu de problème pour les nouveaux nés en cas de grossesse  sous Tysabri. Ces grossesses n’étaient pas prévues
Effet plus important au cours de la deuxième année de traitement, effet positif beaucoup plus marqué dans les formes sévères, pour la première fois avec un traitement une amélioration du handicap
Les résultats montrent une nette réduction de l’activité inflammatoire de la maladie durant le traitement, mais une reprise de cette activité entre 3 et 6 mois après l’arrêt du traitement (beaucoup moins de poussées et de prises de contraste pendant le traitement).
L’arrêt du tysabri entraîne une reprise d’activité clinique et radiologique. Ce traitement est associé à une réduction de 68 % du nombre de poussées à deux ans et une diminution de moitié de la progression du handicap. Il s’agit d’une avancée majeure dans le traitement de la sep. Mais en raison du risque potentiel de lemp dont le risque augmente avec la durée de traitement et l’existence d’anticorps antivirus JC , le traitement doit parfois être cessé. Le délai moyen de la reprise d’activité clinique se situe entre trois et six mois mais environ 50 % des patients restent asymptomatiques pendant cette période, il est usuel actuellement d’utiliser en relais un interféron ou la côte.

La Mitoxantrone est employée pour les formes très agressives de la maladie, N’a pas le même risque oncogène mais une cardio-toxicité. Les résultats d’un essai contrôlé dans des formes très évolutives de SEP ont démontré sa capacité à arrêter le processus inflammatoire sur l’IRM et à réduire de 80% la survenue de poussées avec en conséquence une amélioration du handicap sur une période de six mois.

Traitement des formes progressives

Aucun traitement « officiel » pour la progression du handicap n’existe pour les formes primaires progressives et secondairement progressives. Mais des essais sont en cours.
Pour les interférons, il existe un effet positif dans les formes secondairement progressives de ce type de traitement mais uniquement pour les maladies assez récentes et pour lesquelles existe des signes inflammatoires (poussées et prises de contraste) .
Pour les formes primaires progressives les interférons n’ont pas d’efficacité apparente mais à long terme, 5 ans, il existe un bénéfice modeste.

Pour la Copaxone, aucun bénéfice sauf chez l’homme à déficit de progression rapide.
L’Endoxan est utilisé depuis longtemps avec de nombreuses études discordantes anciennes et de petites tailles. Depuis peu plusieurs études confirment une efficacité certaine avec presque 80% de stabilisation à un an pour les formes secondairement progressives et 70% pour les formes primaires progressives.
Le protocole est 600 à 700 mg/m2 associé ou non avec de la cortisone, perfusion mensuelle la première année puis bimestrielle la seconde. Les effets secondaires sont les cystites hémorragiques (4,5%), le risque de cancer de la vessie (0,7%).
La Mitoxantrone est efficace pour les formes RR mais aussi pour les formes SP (secondairement progressives), l’indication étant des patients ayant présenté 2 poussées avec séquelles au cours des 12 derniers mois et une nouvelle lésion rehaussée par le Gadolinium sur une IRM de moins de 3 mois
Le Méthotrexate et l’Imurel n’ont pas montré d’efficacité statistique positive.

Les anticorps monoclonaux : le Rituximab, anticorps monoclonal sélectif, a démontré son efficacité dans les scléroses en plaques à poussée et a été essayé sur les formes progressives aucune différence n’a pu être mis en évidence entre les patients traités et non traités. Seuls les patients âgés de moins de 50 ans ont vu une diminution de la progression du handicap. D’autres anticorps monoclonaux ou ont été essayé ou sont en phase d’essai sans résultat positif pour l’instant
Le Gilenya par voie orale qui est désormais utilisé dans les formes RR est actuellement en cours d’évaluation chez les patients atteints de fond sclérosent en plaques primaires progressives

L’équipe Réconfort Sep

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