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Archives Breves 2011

Brèves du 15 Décembre

 

Anti TNF alpha
Il s’agit de traitements utilisés dans des maladies rhumatologiques et digestives mais qui peuvent être responsables de l’apparition d’hypersignaux à l’IRM dont les caractéristiques sont celles d’une SEP (critères de Barkhof). Savoir si ce tableau va évoluer vers une SEP est la question. L’existence d’anomalies à la ponction lombaire (répartition oligoclonale) est l’argument principal pour évoquer une authentique sclérose en plaques.
Résumé : l’existence d’anomalies IRM sur une IRM chez un patient porteur d’une maladie rhumatologique ne suffit pas à parler de SEP.

Une poussée tous les deux ans, une lésion anatomique tous les deux mois. Cette dissociation anatomoclinique est connue depuis longtemps mais l’apparition
de nouveaux traitements efficaces rend encore plus important la prise en compte de cette notion. Ne pas se contenter de l’état apparent du patient, seul compte son risque évolutif dans le choix du traitement.

Résumé : le suivi d’un patient n’est pas que clinique mais aussi radiologique.

Formes cliniques dont on parle moins

Maladie de Marburg : tableau aigu d’évolution progressive en quelques mois avec une évolution explosive, le destruction de la myéline survient de façon simultanée dans toutes les zones affectées.

Sclérose concentrique de Balo : lésions concentriques de démyélinisation alternant avec des zones saines, se trouvant exclusivement dans les hémisphères

Neuromyélite optique de Devic : déjà décrite voir dossier
Maladie de Schilder : atteinte aiguë bilatérale des hémisphères cérébraux, évolution progressive et extensive, elle s’associe aussi à une atteinte des axones qui parait secondaire.
Résumé : devant un tableau de SEP toujours rechercher les atypies qui pourraient évoquer une maladie autre.

Les symptômes positifs
Les patients ressentent souvent des impressions de fourmillements et des paresthésies parfois pendant des semaines. Ces sensations anormales peuvent être induites par le mouvement et la stimulation. Ces phénomènes sont la conséquence d’une hyperexcitabilité acquise des axones qui vont ainsi créer des influx spontanés prenant naissance dans des zones démyélinisées et partant dans les deux sens de l’axone. Ces phénomènes électriques arrivant au cerveau sont ressentis comme des fourmillements. Un axone démyélinisé voit sa perméabilité perturbée en particulier il existe une perturbation des canaux ioniques (zone de passage des ions à travers la membrane et assurant la polarisation des cellules). Ces phénomènes ne sont ni positifs ni négatifs du point de vue du fonctionnement de l’Axone.
Résumé : ne pas confondre sensation et gravité

Questions sur la Grossesse
Est-ce que je peux avoir un enfant et ensuite l’élever? Il est important de savoir que les espoirs ne s’effondrent pas. La fréquence des poussées est moindre pendant la grossesse, plus importante dans la période de post grossesse. Mais l’addition de ces deux périodes entraîne un risque moindre que sans grossesse. Il est conseillé d’attendre une période de stabilité de la maladie pour envisager une grossesse. Pour le handicap, il n’est pas influencé par le nombre de grossesse. Le risque que l’enfant soit lui aussi porteur d’une SEP est très faible, ne dépassant pas 2%. L’accouchement n’a rien de différent et il n’existe pas de contre indication la péridurale. En cas de signes neurologiques moteur des membres inférieurs, une césariennne peut être proposée. Les études sur l’allaitement sont assez discordantes, la décision de nourrir son enfant au sein appartient à la maman.
Pour l’avenir et l’éducation de son enfant, difficile de savoir s’il faut vivre l’instant ou se projeter dans l’avenir. Il est important de parler couple et que le conjoint soit « fiable ».
Résumé : la grossesse est possible mais bien programmée

Indication de la ponction lombaire
Par le passé, la PL était le seul examen pouvant apporter une relative certitude. Désormais elle est souvent supplantée par l’IRM qui peut apporter des arguments diagnostics suffisants. L’analyse du liquide céphalorachidien n’est plus indispensable pour retenir le diagnostic. Mais lorsque l’IRM n’apporte pas les critères suffisants pour valider les critères de dissémination, surtout en cas d’épisode monosymptomatique avec seule lésion IRM concordante.
Résumé : la PL reste un examen majeur en cas de doute diagnostic

Critères des formes progressives de SEP
Tableau clinique progressif sur un an avec deux des critères suivants . Critère1 : 9 lésions T2 ou 4 lésions T2 et potentiels évoqués positifs . Critères 2 : IRM médullaire positive (2 lésions T2). Critères 3 : LCR positif avec synthèse intrathécale ou bandes oligoclonales)
Résumé : les critères cliniques des formes progressives sont proches des formes à poussée sauf tableau clinique progressif sur un an

Critères de réponse à un traitement de fond
Une équipe a définie 3 critères : une poussée dans la première année, une progression du handicap à l’EDSS et une accentuation des lésions IRM. A partir de 2/3 le risque d’une aggravation du handicap à 3 ans est important, justifiant une modification de traitement.

En revanche un changement de traitement basé sur la seule aggravation IRM chez un patient qui va bien cliniquement n’est pas envisagée (avis personnel : l’apparition de nombreux traitements possibles rendra invalide cet avis)
Résumé : trois critères pour définir l’efficacité d’un traitement, à 2/3 il faut changer, et pourquoi pas à 1/3.

Bénéfice à long terme
Le bénéfice anti inflammatoire et neuroprotecteur d’un traitement de fond se mesure par sa capacité à retarder le handicap physique et cognitif. Le maintient à long terme peut être obtenu en mettant en route rapidement un traitement efficace dès la première poussée et sans interruption par un interféron. Le temps perdu est une perte de fonction.
Résumé : la mise en route précoce d’un traitement est une relative « urgence ».

Brèves du 01 Décembre

Gélinya (fingolimod) va être mis sur le marché début décembre, enfin le premier traitement en comprimé (cf « dossier médical approfondi » sur le site), de seconde intention et plus efficace que les immuno modulateurs.

Laquinimod : Les résultats montrent une réduction du taux annualisé de rechutes de 23%, du risque d’aggravation du handicap.  L’effet est également positif en ce qui concerne l’atrophie cérébrale mesurée en IRM. le profil de tolérance du laquinimod a été jugé satisfaisant, des élévations transitoires des transaminases hépatiques ont été signalées mais n’ont pas nécessité l’arrêt de l’administration du traitement.

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal . Réduction relative de 55 % du taux de poussée, 78 % patients sans poussée à deux ans. Il n’a pas été observé de bénéfice significatif sur la progression de l’EDSS, avec une progression du handicap de 8% chez les patients sous alemtuzumab . L’amélioration des paramètres IRM (nouvelles lésions T2 et Gad +) était significativement plus importante sous alemtuzumab. Le profil de tolérance a confirmé avec 18% de  dysthyroïdies sous alemtuzumab , 67 % d’événements infectieux non sévères et une méningite à VZV dans le groupe alemtuzumab.

Le daclizumab (DAC) est un nouvel anticorps monoclonal ciblant un récepteur lymphocytaire . Son utilisation offre un certain confort puisqu’il est utilisé en injection sous-cutané de façon mensuelle. Son efficacité et sa tolérance ont été étudiés à la dose de 150 et 300mg contre placebo, chez 559 patients suivis pendant un an. Le taux annualisé de poussées était réduit façon significative ainsi que le taux de patients sans aucune poussée . Les données de l’IRM cérébrale vont également dans ce sens avec une baisse du nombre moyen de nouvelle lésion T2 ou Gd+ (figure2). Les effets secondaires semblent modérés.

Ocrelizumab : un nouvel anticorps monoclonal anti-CD20 dérivé du rituximab. Ce produit est administré par voie intraveineuse en une série de deux perfusions, répétées tous les six mois. Les groupes traités par l’ocrelizumab ont une réduction des poussées de 65 % pour les deux dosages, tandis qu’il y avait une réduction de 90 % des lésions rehaussées par le gadolinium . Un décès est survenu à la suite d’un « syndrome de réponse inflammatoire systémique » (SRIS), entité rare, intéressant de multiples organes, en général fatal, de mécanisme peu connu et dont on ne peut déterminer ici si le médicament était en cause. L’intérêt et la bonne tolérance de l’ocrelizumab doivent donc être encore confirmés.

Fingolimod et vaccination tétanos et influenza sous traitement. le suivi prospectif à un an met en évidence un taux d’immunisation plus bas dans le groupe traité post-vaccin influenza et tétanos. Aucun effet indésirable sévère n’est survenu et tous les patients ont poursuivi le finfolimod. La vaccination paraît envisageable sous traitement sur ces premières données mais ce taux de réponse plus faible à la vaccination suggère un contrôle systématique des anticorps à distance.

Imurel et interferon bêta : une mauvaise association. les résultats préoccupants rapportés alertent quant aux dangers potentiels de cette association médicamenteuse.

Le natalizumab n’empêche pas l’atrophie cérébrale et le délai d’entrée en phase progressive.

Copaxone : Les résultats montrent dès les 12 premiers mois de traitement une amélioration de la plupart des paramètres de qualité de vie et particulièrement net au niveau de la cognition. Globalement, le niveau de fatigue ressentie est resté stable et les scores de dépression se sont également améliorés.

Grossesse : tant les interférons que l’acétate de glatiramère ne sont pas associés à des risques malformatifs, de fausses couches ou autres problèmes foeto-maternels et peuvent être raisonnablement arrêtés au moment du diagnostic de grossesse. Pour l’exposition au natalizumab les données sont  rassurantes : fausses couches, malformations, poids et terme de naissance non différents de ceux de la population générale

Vitamine D : l’élévation de 10 ng/ml de vitamine D3 corresponds à une diminution de 15 % du risque de nouvelle lésion T2 et 30 % de lésions prenant le gadolinium. Ces données concordantes suppose un lien entre déficience en vitamine D survenue et activité de la SEP, reste bien-sur à démontrer le rôle thérapeutique de la vitamine D dans la SEP au moyen d’études contrôlées.

Poussées tardives et précoces : Les résultats montrent que les poussées prises dans leur globalité (total poussées) ou tardives n’ont pas d’effet sur l’aggravation du handicap. Les poussées précoces sont en revanche prédictives d’un délai plus court jusqu’à la nécessité d’une aide à la marche (EDSS 6) .

Natalizuban (Tysabri) et NMO : des patients considérés comme SEP mais en réalité des Neuromyélites optiques ont été traités par Tysabri et à l’origine d’une sévère aggravation clinique et d’un décès par pneumonie. La recherche d’anticorps anti-AQP4 devrait être effectuée de manière systématique avant tout traitement par natalizumab. En cas d’aggravation sous natalizumab, outre la recherche d’anticorps anti-natalizumab et le diagnostic sérologique de virus JC, on doit y ajouter une recherche systématique d’anticorps anti-AQP4 immumodulateurs oraux, le teriflunomide (étude TEMSO) et le laquinimod (étude ALLEGRO) ont été présentées .

Si ces produits ont l’avantage de la voie orale et d’être globalement bien tolérés, leur efficacité est limitée, avec une réduction des poussées de 31 % pour le teriflunomide et de 23 % pour le laquinimod, ce qui peut paraître insuffisant comparativement aux immunomodulateurs injectables de première ligne utilisés actuellement. Ces nouvelles thérapeutiques orales pourront cependant éventuellement constituer des options thérapeutiques en tout début de maladie.

Génétique : L’existence de profils génétiques néfastes ou protecteurs vis-à-vis de la sévérité des premières poussées de SEP pourrait contribuer à évaluer le pronostic fonctionnel de la maladie dès son début et donc à influer à terme sur le choix thérapeutique initial.

Brèves du 15 Novembre

Identifier les formes agressives de SEP reste un enjeu crucial pour l’utilisation des traitements dans les années à venir. La présence initiale à l’IRM cérébrale d’au moins trois lésions T2, une lésion juxta corticale, une lésion infratentorielle ou une lésion Gd+ était chacune, et de façon indépendante, prédictive d’un risque de rechute précoce. Ceci n’était pas le cas pour les lésions médullaires, périventriculaires, ainsi que  pour la présence de bandes oligoclonales à la PL. Une fois les patients traités, seule la présence d’une lésion Gd+ à l’IRM cérébrale était prédictive d’une rechute précoce.

Les Ac anti JC virus pourraient permettre de stratifier le risque de LEMP chez les patients sous natalizumab. Une étude internationale portant sur 7 404 patients a montré que la prévalence de la positivité était de 58 % . La  fréquence de la positivité augmente avec l’âge. Quelques études ont montré que certains patients porteurs du virus étaient négatifs en sérologie. Le risque chez un patient séro négatif n’est pas totalement nul.

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Le BG-12 (diméthyl fumarate) agit à la fois par un effet anti-inflammatoire et protecteur en activant un antioxydant qui protège les cellules du système nerveux. Dans la SEP les premières études ont montré une efficacité sur les critères IRM avec la dose la plus élevée de 720 mg soit 240 mg x 3/jour  (diminution de 69 % des prises de contraste en IRM et de 48 % des lésions en T2) ainsi qu’un effet sur les poussées (diminution de 32 % de la fréquence des poussées). Les résultats d’une phase III montrent une efficacité des deux dosages de BG-12 évalués : réduction de 49 % (240 mg x 2/j) et de 50 % (240 mg x 3/j), Une efficacité est également retrouvée pour le taux annualisé de poussées (réduction, respectivement, de 53 et 48 %

Fingolimod (Gilenya)
Non seulement il diminue les poussées, les hypersignaux mais aussi la progression du handicap et l’atrophie cérébrale. Le mécanisme de ce rôle protecteur n’est pas connu.

Nouveaux critères diagnostiques 2010 de McDonald.

Dissémination spatiale si au moins une lésion T2 est retrouvée dans au moins deux localisations suivantes : juxta corticale, périventriculaire, soustentorielle et médullaire. Il faut exclure les lésions symptomatiques du tronc et de la moelle.

Dissémination temporelle en cas d’apparition d’une nouvelle lésion T2 et/ou un sur une IRM de suivi d’une lésion prenant le contraste.
Ces critères sont applicables en cas de syndrome cliniquement isolé.

Pour les formes primaires progressives il faut deux des trois critères suivants :
IRM cérébrale positive avec une lésion T2 dans au moins une des trois localisations
IRM médullaire positive (deux lésions T2)
LCR positif
Avec une évolution progressive sur un an.

 

Le pronostic de la sclérose en plaques est largement déterminé par le passage en forme secondairement progressive, mais les facteurs responsables de ce passage sont mal connus. un délai plus long pour le passage en forme SP est associé à un risque moindre de progression du handicap. La fréquence des poussées au cours des deux premières années est prédictive du risque de passage en forme SP mais sans impact sur la pente de la courbe de progression une fois celle ci débutée. Le sexe masculin, un âge de début tardif et un taux élevé de poussée au cours des deux premières années sont associés à un risque plus élevé de passage en forme secondairement progressive et un délai de passage plus court.
Péridurales :les patientes présentant une SEP et ayant bénéficié d’une péridurale au cours de l’accouchement ou d’une césarienne, ne présentent pas plus de risques de présenter une poussée ou une aggravation du handicap après l’accouchement. Ceci confirme définitivement les précédentes études déjà publiées.
Absence de trouble émotionnel significatif suite à la mise sous interféron au sein de troubles psychologiques très importants suivant l’annonce du diagnostic avec une prévalence de troubles dépressifs actuels ou passés de près de 30 %

le tabagisme passif expose à un risque augmenté de SEP. Le tabac augmente l’activité des cellules pro-inflammatoires dans les poumons et modifie certaines protéines, ce qui pourrait entraîner une rupture dans les mécanismes de tolérance. On peut se demander si d’autres types d’irritations pulmonaires comme la pollution atmosphérique pourraient jouer un rôle dans le déclenchement de la SEP.

 

L’équipe Réconfort Sep

Brèves du 1 Novembre

 

Protéine bêta amyloïde 
Un des composants majeurs de la maladie d’Alzheimer est la plaque amyloïde contenant la protéine amyloïde. Le précurseur de cette protéine amyloïde APP est aussi détecté au sein des plaques démyélinisantes de sclérose. En injectant à des souris chez qui a été déclanchée une maladie proche de la SEP des peptides amyloïdes il apparaît un effet anti-inflammatoire et d’une amélioration histologique des lésions avec baisse des cytokines inflammatoires et une baisse de la prolifération des cellules T . A suivre.

Hygiène : Le fait d’avoir eu deux frères ou sœurs plus âgés ou d’avoir été dans une garderie avant l’âge de trois ans et/ou d’avoir grandi dans une ville de plus de 100 000 habitants étaient significativement protecteurs vis-à-vis de la maladie. Ces données alimentent l’hypothèse « hygiénique » selon laquelle de nombreuses infections dans la petite enfance protègent des maladies auto-immunes, incluant la SEP. À propos du rôle des infections passées, une infection au virus Epstein-Barr semble être un facteur de risque de SEP pédiatrique, fait déjà bien étayé chez les adultes.


Le fingolimod (Gilenya) confirme sa très bonne efficacité globale à cinq ans, montrant une action très favorable sur les poussées sévères , sur la progression du handicap à trois mois et sur le volume cérébral à l’IRM . En outre, d’autres communications, traitant des effets secondaires du fingolimod, ont montré que la réduction moyenne durable de 70 % des lymphocytes circulants chez les patients traités par ce produit n’était pas génératrice d’un surcroît d’infections et qu’il n’y avait eu finalement pour l’instant qu’un cas d’œdème maculaire avec le dosage commercialisé de 0,5mg , que les troubles cardiovasculaires (essentiellement la bradycardie en début de traitement) étaient peu marqués et qu’il n’y avait pas d’interactions avec les contraceptifs oraux, pas d’anomalies tératogènes pour l’instant ou d’avantage d’avortements spontanés pour les femmes exposées à ce produit pendant les premières semaines de grossesse, 13 naissances ayant été en outre normales (Collins et al., Bâle). Toutes ces précisions paraissent utiles dans le contexte de la prescription imminente du fingolimod en France .

Efficacité et tolérance de l’acétate de glatiramer. Il bénéficie désormais d’un recul de près de 20 ans . L’efficacité d’un traitement précoce a été démontré sur le risque de conversion, mais pour la progression du handicap pas de différence entre une introduction précoce et retardée, en revanche moins de plaques et moins d’atrophie. Un tiers d’arrêt seulement de traitement à 5 ans ce qui prouve la bonne tolérance.

Nataziluban (Tysabri) : la rechute de 50% es patients 3 à 6 mois après l’arrêt du traitement pose le problème de savoir si le traitement entraîne une pause dans l’évolution ou si le handicap à long terme sera moins fort, à suivre.

Copaxone après Interféron : en cas d’échec des interférons la mise sous Copaxone est bénéfique avec une réduction de 60% de la fréquence des poussées. 

170 cas de LEMP sous Natalizumab : risque de 1,8 pour 1 000 patients, l’actualité pratique est dominée par les plans de gestion de risque des immunosuppresseurs dans la SEP.  Mais comment dépister, traiter et surveiller une LEMP ? L’IRM est l’outil incontournable qui déclenche l’arrêt du traitement, les échanges plasmatiques et permet ensuite la surveillance du syndrome de reconstitution de système immunitaire (IRIS). La possibilité de dépister désormais les patients à risque devrait limiter ce grave problème.

Une étude en ophtalmodynamométrie allemande ne retrouve pas d’anomalie de la pression veineuse intra-crânienne . Le résultats montrent que les valeurs de pression veineuse sont strictement comparables, qu’il s’agisse de patients SEP RR et progressives ou de sujets contrôle. Pour les auteurs de cette étude, l’hypothèse d’une congestion veineuse intra-cérébrale dans la genèse de la SEP est peu probable.

Taux plus élevée d’IVCC chez les patients SEP. (Etude Italienne) par la réalisation d’un écho-doppler transcrânien veineux-couleur. Les résultats montrent une fréquence plus élevée d’IVCC chez les patients SEP : 53,4 % vs 33,4 % chez les sujets contrôles . Cette étude montre un pourcentage élevé dans la population contrôle ce qui pose la question de la spécificité des ces critères d’IVCC.

Une étude italienne se propose d’étudier l’insuffisance veineuse. Il est prévu d’inclure dans cette étude 1 200 patients atteints de SEP à différents stades de la maladie (RR, SP, PP, CIS), 400 sujets contrôle et 400 présentant d’autres pathologies neurodégénératives. Cette importante étude permettra peut être d’apporter une réponse définitive quant à la réelle responsabilité de l’insuffisance veineuse cérébrale dans la genèse de la SEP.

Brèves du 15 Octobre

Essais thérapeutiques
Un nombre considérable de traitements sont en étude actuellement dans la SEP . Voici quelques études et donc des espoirs. Quelques mots pour des essais abandonnés.

Masitinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase qui cible les mastocytes trouvés dans des sites de démyélinisation inflammatoire et donc soupçonnés d’être impliqués dans les premiers stades de SEP. Une étude sur les formes progressives primaire et secondaire montre à 3 mois que les patients recevant le masitinib se sont améliorés alors qu’une aggravation s’est produite chez les patients recevant le placebo. Cette amélioration persiste à 18 mois . le scoreEDSS est resté stable dans la population primaire progressive dans les deux groupes de traitement, tandis que dans la population secondairement progressive le score EDSS est resté stable dans le groupe masitinib et augmenté d’un point dans le groupe placebo . Ces résultats portent sur un faible nombre de patients et ne sont pas significatifs mais justifient une étude importante. Initialement anticancéreux vétérinaire, ce produit se voit étudié dans l’asthme, le myélome, la polyarthrite rhumatoïde, le cancer de l’estomac.

Fingolimod 
Les premières études du Fingolimod ont montré une action probable sur les formes progressives. Les deux principaux critères d’évaluation secondaires qui ont été explorées dans ces essais pivots ont été , la progression du handicap et le nombre de nouvelles lésions T2 ou leur augmentation de volume. Dans l’essai D2301, la progression du handicap mesuré par l’échelle EDSS était significativement inférieur sous traitement comparé au placebo. Dans l’essai D2302, cependant, la progression du handicap mesuré par l’échelle EDSS n’a pas été significativement plus faible pour le Fingolimod. Le critère secondaire uniquement dans l‘étude D2302 a été le nombre de nouvelles ou accentuation de lésions T2 à 12 mois. Un effet statistiquement significatif a été clairement démontré pour fingolimod 1,25 mg par rapport au placebo. Ces élements justifient une étude sur les formes progressives.

Vitamine D
étude visant à déterminer l’innocuité et les effets immunologiques de la supplémentation avec cholécalciférol faible dose et à dose élevée (vitamine D3) chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Abatacept
L’Abatacept (Orancia) est un immunosuppresseur sélectif efficace dans la polyarthrite rhumatoïde. Il agit comme un anticorps et se lie à une protéine à la surface des lymphocytes T. En se fixant sur la protéine, l’abatacept empêche l’activation des lymphocytes T et bloque la production de nouveaux lymphocytes T et donc la production des produits chimiques qui détruisent les tissus et provoquent les symptômes et les signes d’arthrite. Il peut être bénéfique pour les patients atteints de SEP récurrente-rémittente de sclérose en plaques. L’étude ACCLAIM le teste

ATX-MS-1467 
est un mélange à parts égales des parties de quatre peptides synthétiques qui imitent naturellement des peptides dérivés de protéine de myéline de base humaine, un autoantigène clé dans la sclérose en plaques. ATX-MS-1467 est destinée à inhiber sélectivement l’attaque néfaste du système immunitaire sur les cellules myéliniques, tout en préservant la réponse immunitaire normale aux antigènes nocifs, comme les infections. Il est injecté sous la peau (intra-dermique ou sous-cutanée), une fois toutes les deux semaines. Une deuxième étude de phase I est en cours de mise en place. Traitement un peu de type Copaxone.

Firategrast (SB683699) 
est un médicament oral pensé réduire le nombre de globules blancs actifs entrant dans le cerveau. Ces globules blancs font partie du processus de la maladie de la SEP. L’étude semble avoir été cessé en raison de complications

L’idébénone 
est un antioxydant beaucoup plus puissant que la CoQ10. Des études indiquent en effet qu’elle neutraliserait les radicaux libres 30 à 100 fois plus efficace que la vitamine E . Les données de recherche suggèrent que l’idébénone peut être en mesure de limiter la démyélinisation et la mort des cellules du cerveau et ainsi ralentir ou stopper la progression de la dysfonction neurologique telle que celle survenant dans la SEP.

CGP 77116 
Le but était de tester l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité d’une nouvelle thérapie (CGP77116) pour la sclérose en plaques (SEP). CGP77116 est une petite protéine similaire à la protéine de myéline. CGP77116 est conçu pour modifier la réaction immunitaire qui détruit la myéline normale. Etude Novartis qui semble être abandonnée, en Europe : mauvaise tolérance, encéphalopathie, exacerbation des signes cliniques.

Olesoxime 

Les données de recherche dans la SEP montrent que l’olesoxime, molécule phare de Trophos( étudié dans l’amyotrophie spinale) , est un candidat prometteur pour la réparation neuro-axonale et la remyélinisation dans les maladies de la substance blanche, notamment la sclérose en plaques. Il est maintenant reconnu que la progression de la SEP semble être due à une neurodégénérescence chronique et progressive tandis que les poussées sont le reflet de l’inflammation focale aiguë du système nerveux central . Aussi, malgré des avancées récentes dans le traitement des poussées, les stratégies thérapeutiques qui favorisent la remyélinisation et permettent une neuroprotection sont maintenant des besoins clés dans le traitement de la SEP.

Rolipram
La lovastatine (dérivée des statines) réduit la biosynthèse du cholestérol et possèderait également une activité anti-inflammatoire, anti-oxydante et immuno-modulatrice. Le Rolipram conduirait, quant à lui, à une diminution de l’inflammation de système nerveux central (SNC). Au cours des dernières années, des études avaient établies que les statines et le Rolipram pouvaient prévenir la progression de la Sclérose en Plaques chez les patients via différents mécanismes d’action. Ces résultats, bien qu’encourageants, ont été obtenus dans un modèle animal. Seules des études complémentaires permettront de dire si cette bithérapie pourra être utilisée comme traitement dans la SEP.

 

Brèves du 1 Octobre

Anti TNF alpha
En rhumatologie l’emploi d’anti TNF alpha pose problème lors de l’apparition d’hypersignaux de la substance blanche en IRM. L’étude du LCR semble être le meilleur élément prédictif de l’évolution ultérieure vers une SEP (bandes oligoclonales).

Le Rituximab est un anticorps monoclonal qui permet de diminuer de façon substantielle le nombre de lymphocytes B par un effet toxique direct sur ces cellules hyperlink. C’est un médicament utilisé dans le traitement de certains lymphomes et qui est en étude dans les maladies immunologiques. L’efficacité sur les formes à poussée de SEP est démontrée mais une étude sur les formes progressives sur deux ans n’a pas montré de stabilisation de l’EDSS. On note en revanche moins d’activité inflammatoire sur les IRM avec moins de nouvelles lésions T2.

Uvéites
Les uvéites sont des manifestations d’inflammation intra-oculaire.La présentation des uvéites est particulièrement hétérogène. Une uvéite peut être isolée ou s’inscrire dans le cadre d’une maladie générale : inflammatoires ou infectieuses. La recherche de la cause est guidée par la sémiologie ophtalmologique et par les éventuelles manifestations extra-oculaires .
Les causes les plus fréquentes de maladies générales avec uvéite sont la spondylarthrite, la maladie de Behçet, les maladies inflammatoires intestinales, la sclérose en plaques, l’arthrite juvénile.

Myélite liée au Lupus
Il n’y a pas que la sclérose en plaque qui entraîne une myélite. Une myélite transverse complique l’évolution d’un lupus érythémateux systémique (LES) dans moins de 5 % des cas. La myélite longitudinale, caractérisée par une atteinte inflammatoire d’au moins quatre segments médullaires, en est une forme particulière. Si de nombreuses observations de myélite transverse lupique ont été rapportées dans la littérature, l’atteinte longitudinale est plus exceptionnelle. Elle est à évoquer devant une paraplégie, voire une tétraplégie, avec déficit sensitif et troubles vésicosphinctériens. En IRM, des hypersignaux T2 médullaires sont retrouvés. La maladie de Devic ( NMO) et la SEP en sont une cause plus fréquente

Brèves du 15 Septembre

Daclizumab un autre anticorps monoclonal, un anti CD25, il diminue de presque 90% le nombre de plaques actives (brèves de mi mai 2011).
Les premiers résultats de l’étude « select » confirme la réduction significative du taux de rechute. Il y a donc lieu de poursuivre les recherches sur cette molécule administrée une fois par mois en sous cutané. Une autre étude « Décide » va être débutée.

Atteinte des nerfs crâniens : La névrite optique est un mode fréquent de révélation d’une sclérose en plaques (SEP), les atteintes isolées d’autres nerfs crâniens sont plus rares et les atteintes multiples exceptionnelles. Mais si un bilan complet élimine une autre affection, la SEP doit être évoquée si la recherche des causes habituelles à la phase initiale ne permet pas de conclure. Le diagnostic de SEP peut être par la survenue d’un second épisode clinique. Il s’agit d’une cause rare d’atteinte multiple des nerfs crâniens, mais elle doit être évoquée si la recherche des causes habituelles à la phase initiale ne permet pas de conclure.

Potentiels évoqués : On appelle potentiels évoqués des examens qui montrent un trouble de la transmission des messages électriques le long du système nerveux central. On étudie les potentiels évoqués visuels, les potentiels évoqués auditifs, les potentiels évoqués sensitifs (somesthésiques) Ils permettent de localiser précisément un trouble fonctionnel, qui peut être infraclinique, mais aussi parfois de l’éliminer. Dans la sclérose en plaque, ils peuvent montrer des atteintes infra cliniques donc une dissémination de la maladie. Ils doivent être étroitement corrélés à l’examen clinique et aux données de l’imagerie. Le principe de ces examens repose sur l’enregistrement de la réponse électrique cérébrale à une stimulation externe . Devant un symptôme isolé, mlettre en évident une NORB infraclinique va montrer d’emblée la dissémination spatiale et temporalle de la maladie.

Echanges plasmatiques : ils peuvent être employés dans des formes sévères de SEP après échec de la corticothérapie. L’évaluation de l’efficacité de ce traitement est très positive, avec un bénéfice dans 3 cas sur 4. La rapidité de mise en route semble être un élément de bon pronostic, la tolérance est bonne

 

Brèves du 1 Septembre

Une étude morphométrique de la moelle cervicale entre C1 et C5a constaté des valeurs significativement plus basses du volume médullaire chez les patients SEP par rapport aux sujets contrôles. La méthode est fiable et reproductible d’un centre à l’autre. Elle pourrait servir à caractériser le phénotype de SEP et rendre compte de la progression de la maladie.

L’atteinte de la substance grise n’est pas topographiquement liée à celle de la substance blanche. l’atteinte de la substance grise est précoce au cours de l’histoire naturelle de la sclérose en plaques. Les anomalies neuronales ont été observées sur le plan histologique, mais c’est surtout l’imagerie par résonance magnétique qui a permis de mettre en évidence une atrophie, celle-ci pouvant d’ailleurs être limitée grâce au traitement immunomodulateur . Chez les patients avec une sclérose en plaques récurrente rémittente, l’atrophie de la substance blanche n’est pas couplée à celle de la substance grise. L’atrophie de la substance grise semble prédominer dans la partie antérieure de l’encéphale alors que la perte de la substance blanche touche plutôt la partie postérieure du cerveau. Les deux processus, atteinte de la substance grise et atteinte de la substance blanche, ne sont pas forcément couplés. 

IRM de la moelle dans un CIS (syndrome cliniquement isolé) 
On s’interroge souvent sur l’utilité de compléter le bilan d’imagerie d’un CIS encéphalique par celui de la moelle épinière (la situation inverse ne laissant bien sûr aucun doute). Une étude a montré qu’un patient sur deux  ayant présenté un CIS sus- ou sous-tentoriel avait d’emblée une ou des lésions de la moelle cervicale. Sur un suivi de près de 3 ans en moyenne, ces patients avec atteinte médullaire ont eu une évolution plus fréquente vers la SEP, et plus péjorative en termes de handicap. Il s’agirait donc d’un élément important de la discussion thérapeutique initiale.

Effets et complications à long terme des traitements immunomodulateurs
Avec l’arrivée des traitements immunomodulateurs de seconde intention et leur utilisation depuis peu, le temps est venu de faire le point sur les bénéfices à moyen et long terme des traitements immunomodulateurs utilisés jusqu’à maintenant.
Les résultats des études pilotes ayant validé ces molécules et les données des registres de
patients convergent vers les mêmes conclusions :
– tolérance et sécurité d’emploi : moyenne à bonne, 2 patients sur 3 poursuivant leur traitement ;
– absence d’effets secondaires de type infectieux ou de cancers à moyen et long termes ;

 efficacité : bonne sur les poussées, avec une réduction du taux annualisé et des patients libres de poussées de plus en plus nombreux ; et allongement du temps pour atteindre une forme secondairement progressive.
Grâce aux registres de patients, plusieurs notions sur l’évolution de la SEP ont émergé. il apparaît que la progression vers un score EDSS de 6, 8 et 10 n’est pas influencée par le nombre de poussées précédentes. 28 ans séparent en moyenne les premiers symptômes d’un EDSS à 6 , les paramètres prédictifs d’une augmentation du handicap étant le sexe masculin, le jeune âge lors du diagnostic et une forme primitive progressive d’emblée. Toutefois, une conclusion plus nuancée est tirée de l’analyse du registre EDMUS dans lequel le jeune âge parait être un facteur de meilleur pronostic, tout comme le début de la maladie par une neuropathie optique inflammatoire ou encore un intervalle long entre les deux premières poussées. 

En revanche, aussi bien les données des registres que les résultats des études pilotes n’ont pas dégagé de façon claire les caractéristiques des répondeurs et des non-répondeurs aux immunomodulateurs, plusieurs biais et obstacles ne permettant pas de bien étudier ces paramètres.
La poursuite du suivi de ces patients dans le cadre de registres et le monitoring des différents paramètres, notamment de poussées, de mesures de l’EDSS et de devenir (décès), nous renseignera probablement dans le futur sur les effets à très long terme des traitements immunomodulateurs.


La microglie 
Elle représente un acteur important dans la réaction inflammatoire. Il faut se rappeler que chez le sujet normal il n’y a pas de lymphocyte dans le cerveau et que la microglie correspond à une population de macrophages inactifs. De nombreux travaux expérimentaux ont montré dans des modèles animaux que la microglie peut avoir un rôle bénéfique par son action anti-inflammatoire et neuroprotectrice, mais aussi un rôle néfaste en entraînant une perte neuronale consécutive à la production de cytokines inflammatoires neurotoxiques. Un nouveau marqueur isotopique a été développé permettant de marquer les cellules microgliales.  Le travail effectué a corrélé l’état clinique, le marquage de la microglie et l’activité IRM. Chez les patients présentant une forme progressive de SEP, la fixation de ce biomarqueur était associée au handicap, suggérant un rôle délétère de la microglie sur la perte neuronale. Au contraire, chez les patients avec une poussée de SEP, le marquage était inversement corrélé à la présence de trous noirs, témoins de la perte neuronale, et n’était pas corrélé au handicap.
Ce travail permet donc de confirmer le double rôle des cellules microgliales et impose, soit de les respecter à la phase aiguë, soit au contraire de limiter leur activité dans une phase plus chronique.

La fatigue se voit en IRM
La fatigue représente un problème important dans la sclérose en plaques puisqu’elle est souvent citée comme première cause d’interruption du travail. Depuis de nombreuses années, des travaux ont essayé de préciser les différents aspects de cette fatigue et tenté d’établir des liens entre la clinique et ce symptôme.
Un nouveau travail ayant recours aux données d’imagerie obtenues avec une IRM de haute définition a quantifié la charge lésionnelle en T2, le volume cérébral global et l’atrophie de la substance grise. L’évaluation de la fatigue a été faite et comparée à l’atrophie. Les patients atteints de SEP ont une atrophie globale, mais les patients les plus fatigués ont un volume cérébral global plus diminué avec une atrophie de la substance grise. Il existe une relation entre fatigue et atrophie de la substance grise, notamment au niveau des noyaux gris centraux.

Brèves du 15 Août

Brève 250 Nouveaux traitements :
90% des patients souhaitent un changement de traitement au profit d’une forme orale. Après explication du risque potentiel des nouveaux traitements, risque qui n’existe pas avec les immuno modulateurs, 45% souhaitent changer. Si il s’agit d’un risque vital seuls 22% des patients désirent encore changer.

Brève 251. Mécanisme oxydatif : La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central, associés à la démyélinisation et de la neurodégénérescence mais les mécanismes des lésions tissulaires sont actuellement mal compris. Il est possible que des lésions des mitochondries puissent jouer un rôle important dans ce processus. Des structures de la peroxydation lipidique ont été observés dans le cytoplasme des oligodendrocytes et certains astrocytes . Les neurones colorés par les phospholipides oxydés ont souvent révélé des signes de dégénérescence de leurs prolongements dendritiques. L’oxydation de l’ADN est corrélé avec l’inflammation, déterminé par le nombre de cellules CD3 T positives et de macrophages . Tout ceci est en faveur de lésions oxydatives des oligodendrocytes et des neurones associés à la démyélinisation .

Breve 252 Attitude lors d’une poussée sous traitement. 
Face à une poussée sous traitement 65% gardent le même traitement et 35 % font une modification avec dans la moitié des cas la mise sous Tysabri, les critères de jugement sont la sévérité de la poussée, l’existence de poussées antérieures et les résultats de l’IRM.

Les deux critères les plus importants sont l’absence de récupération complète de la poussée et l’aggravation de l’EDSS et sur l’IRM de nouvelles plaques ou des prises de contraste.

Breve 253 devenir des myélites partielles
Un syndrome cliniquement isolé SCI est une myélite partielle une fois sur quatre. A 9 ans plus de 60% des patients ont évolués vers une SEP.

Breve 254 Injecteurs
L’emploi d’auto injecteur pour l’utilisation d’un interféron Bêta-1b diminue significativement les réactions aux sites d’injection.

Brèves du 01 Août

Risque de LEMP sous Tysabri.
Il existe désormais une possibilité de dépister les patients qui ont déjà été en contact avec le virus JVC responsable de LEMP. Sachant que le risque est quasi nul au cours de la première année de traitement. La recherche serologique va lors montrer si le risque thérapeutique reste quasi nul en cas de test positif ou si il va fortement augmenter au cours de la deuxième et surtout au cours de la troisième année chez les patients dont la sérologie est positive.

Endoxan
Il est fréquemment employé dans les formes progressives de SEP. Les études à long terme montre que l’utilisation de l’Endoxan n’est pas associé à un risque plus élevé de cancer par rapport à la population générale

Immunomodulateurs à long terme
Pour le pronostic à long terme l’efficacité des immuno modulateurs perd son efficacité pour les EDSS supérieurs à 3. Il faut traiter très tôt.

Cognition 
l’atteinte cognitive peut survenir dès les premiers stades de la sclérose en plaques et peut perturber la qualité de vie de manière . Des études de stimulation intellectuelle sont en cours de développement. Une équipe italienne utilise une évaluation neuropsychologique et une imagerie fonctionnelle . l’IRM fonctionnelle met en évidence les variations du débit sanguin cérébral local au cours de taches cognitives. les patients ayant bénéficié de l’entraînement par ordinateur ont une amélioration des scores cognitifs tandis que l’imagerie anatomique n’a pas montré d’évolution au niveau du volume cérébral et de la substance blanche. L’absence d’amélioration de l’imagerie explique en partie le caractère transitoire de l’amélioration cognitive suite à la réhabilitation. Comme pour la stimulation physique le maintient des acquis n’est obtenu que par la poursuite de la stimulation.

Syndrome clinique isolé : il est défini comme un événement neurologique unique évocateur d’une poussée de SEP avec corrélation et IRM chez un patient naïf de maladie neurologique. Les études montrent que la grande majorité des patients présentant un CIS évolue dans une proportion de près 60 à 70 % vers une sclérose en plaques (SEP) avérée et qu’environ 85 % des patients SEP ont présenté un CIS. Il est ainsi tentant de mettre en route d’emblée un traitement préventif mais d’autres pathologies sont possibles comme toutes les connectivites, les sarcoïdose, certaines maladies vasculaires. Ce n’est que lorsque les critères de McDonald sont établis qu’il faut considérer ce CIS comme une SEP et donc traitable d’emblée. Il existe un risque de sur traitement.

Cellules présentatrices d’antigène la réaction inflammatoire implique un type cellulaire essentiel, la cellule présentatrice de l’antigène . Les cellules dendritiques sont classiquement les principales cellules présentatrices de l’antigène. l’activité de cette population cellulaire a été étudié chez des patients atteints de SEP traités par interféron ou par acétate de glatiramère. L’acétate de glatiramère entraîne une augmentation de cytokine antiflammatoire alors que l’interféron diminue l’activation des processus pro-inflammatoire
Infections urinaires : elles sont fréquentes dans la sclérose en plaques. L’existence d’une vessie neurologique favorise les infections souvent à cause de l’existence d’un résidu vésical important, parfois aussi chez les patients avec handicap et peu mobiles un risque de macération. La constipation fréquente est un facteur majeur d’infection urinaire et il faut traiter la constipation. Enfin l’hydratation est importante et doit être correctement assurée.

Atrophie de la moelle cervicale : elle peut être analysée de manière manuelle ou par une méthode de segmentation (méthode de Losseff). De nouvelles techniques semi-automatiques, permettent d’obtenir les résultats en 1 à 3 minutes. Les résultats sont discordants entre les différentes techniques et entre les différentes formes de SEP . Les études prospectives de la dégénérescence médullaire restent à effectuer. 

Interféron et survie : le risque de décès est réduit de 46,8 % chez les patients ayant reçu initialement le traitement interféron par rapport au groupe placebo. Cette étude permet de montrer que l’interféron bêta a un effet à long terme sur la mortalité, ce qui va dans le sens de l’intérêt d’un traitement précoce chez ces patients. Des biais d’étude sont possibles, notamment socio-économiques.

Agents cytotoxiques et les anticorps monoclonaux 
le méthotrexate, la mitoxantrone ou le cyclophosphamide sont employés dans la SEP. La mitoxantrone, qui est indiquée dans les formes « agressives » de sclérose en plaques rémittente, a vu son usage tempéré, notamment à la suite de l’apparition à moyen terme de cas de leucémies aiguës, sa cardiotoxicité dose-cumulative étant connue depuis longtemps et en général bien surveillée.
Près de 90 000 patients exposés actuellement au natalizumab font l’objet d’une surveillance régulière à travers plusieurs études. Son efficacité est bien prouvée avec une diminution du nombre de poussées (une poussée tous les 5 ans). Quant à l’EDSS, le recul en termes de patients et de temps ne semble pas suffisant pour tirer des conclusions. Une complication majeure déjà connue, la LEMP, semble rare (aux alentours de 1/1 000), mais ce risque est fonction du temps d’exposition allant de 0/1 000 la première année à 0,35/1 000 patients au cours de la 2e et 3e année et pouvant même atteindre 7,8/1 000 la 3e année lorsqu’un traitement immunosuppresseur a été utilisé avant la prescription du natalizumab.

L’alemtuzumab, qui est un anti-CD52, a été évalué dans une étude versus comparateur (interféron bêta 1) à deux doses, 12 mg et 24 mg. Il a entraîné une diminution des poussées de 74 % et une réduction moyenne de l’EDSS de 39 %. Soixante-neuf pour cent de patients étaient libres de poussées pendant les cinq premières années. Malheureusement, des complications à type de purpura thrombopénique (2,8 %) et surtout des thyroïdites auto-immunes (30 %), appellent une utilisation prudente de ce produit à l’avenir.
le rituximab (anti-CD20) entraîne une déplétion des cellules B. Le taux d’infections opportunistes semble faible.

Brèves du 01 juillet

Les potentiels évoqués s’améliorent sous Tysabri. Sans traitement seuls 9% améliorent les PEV contre 33% sous Tysabri (41% restent stables et 26% s’aggravent).

Transplantation de cellules hémato poïétiques dans les formes progressives de SEP . Assez nombreux décès liés au traitement. Le bénéfice attendu étant une stabilisation de l’état de patients qui progressent rapidement. Il faut créer une immunodépression thérapeutique, les préparations de forte intensité sont responsables de destruction des axones. Les préparations d’intensité moyennes paraissent mieux adaptées.

Troubles cognitifs
Ils sont désormais bien connus mais par encore pris en charge. Pour travailler la mémoire la mise en place de stratégies renforçant l’encodage est efficace. En revanche grandes difficultés concernant les difficultés d’attention. Pour l’instant pas de méthode standardisée.

Arguments en faveur de l’origine auto immune de la SEP
infiltration de cellules immunitaires renforçant l’encodage unitaires (Lymphocytes et macrophages) réaction entre lymphocytes et antigènes de la myéline réponse aux traitements immunosuppresseurs et immuno modulateurs rapport avec le système HLA prédominance féminine amélioration par la grossesse modèle animal : l’encéphalite allergique expérimentale. 

EDSS
Cette échelle d’évaluation du handicap est pratique, globalement précise mais certains symptômes sont totalement passés sous silence : la fatigue, la douleur, la dépression, les troubles de la mémoire.

Efficacité du traitement à 10 ans
Les analyses se font sur la réponse ou non réponse aux traitements, l’existence d’une éventuelle forme progressive, les poussées, le score EDDS ; Selon les critères d’analyse et les formes les échecs varient de 10 à 50%.

 

Brèves du 15 Juin 2011

Critères de McDonald révisés et simplifiés
ils doivent être appliqués à des syndrome cliniquement isolés ‘SC I) très évocateur de 
SEP car sinon il y aura un sur diagnostic. En effet la dissémination spatiale est acquise si il existe au moins une lésion T2, dans au moins deux compartiments différents du système nerveux central (subdivisé en 4 parties : périventriculaire, juxtacorticale, infratentorielle et médullaire). La dissémination temporelle est acquise si il coexiste sur la même IRM à la fois des lésions rehaussées par le produit de contraste et d’autres qui ne le sont pas, ou au moins une lésion nouvelle à deux IRMs successives, quel que soit l’intervalle de temps. Ces nouveaux critères ont l’avantage de permettre de préciser le diagnostic de SEP plus rapidement, cela n’a pas de réelle incidence thérapeutique puisque la décision d’un traitement immunomodulateur de première ligne peut être prise dès le stade SIC, qu’il s’agisse des anciens ou des nouveaux critères.

Les données sur l’allaitement sont encore controversées. Dans une brève précédente je parlais d’un effet bénéfique possible sur la fréquence des poussées. Pour certaines l’allaitement exclusif a un effet protecteur sur les poussées de SEP du post-partum. Pour d’autres , les différences de fréquence de poussées observées après l’accouchement entre les femmes allaitant exclusivement plus de deux mois ne serait en fait que le reflet de profils évolutifs différents de la maladie qui existaient déjà dans l’année précédant la grossesse

La période post grossesse chez les femmes ayant un syndrome radiologiquement isolé accélère nettement (de près de deux ans) l’arrivée d’un syndrome cliniquement isolé.

Les anticorps anti-JCV sont présents une fois sur deux chez les patients sous Natalizumab ce qui est la fréquence dans la SEP . Ils seraient en revanche présents dans 100 % des cas avant de commencer le Natalizumab chez les patients qui ont eu ensuite une LEMP L L’existence d’anticorps anti-JVC fait passer le risque de 1/1000 à 1/100.

Les effets secondaires du fingolimod, ont montré que la réduction moyenne durable de 70 % des lymphocytes circulants chez les patients traités par ce produit n’était pas génératrice d’un surcroît d’infections et qu’il n’y avait eu finalement pour l’instant qu’un cas d’œdème maculaire avec le dosage commercialisé de 0,5mg (0,2 %), que les troubles cardiovasculaires (essentiellement la bradycardie en début de traitement) étaient peu marqués , qu’il n’y avait pas d’interactions avec les contraceptifs oraux, pas d’anomalies tératogènes pour l’instant ou d’avantage d’avortements spontanés pour les femmes exposées à ce produit pendant les premières semaines de grossesse

Deux études de phase III sur des immumodulateurs oraux, le teriflunomide et le laquinimod : ces produits ont l’avantage de la voie orale et sont bien tolérés,en revanche leur efficacité est limitée, avec une réduction des poussées de 31 % pour le teriflunomide et de 23 % pour le laquinimod, ce qui peut paraître insuffisant comparativement aux immunomodulateurs injectables de première ligne utilisés actuellement. Ces nouvelles thérapeutiques orales pourront cependant éventuellement constituer des options thérapeutiques en tout début de maladie.

Résultats d’une étude de phase II sur l’ocrelizumab . Il s’agit d’un nouvel anticorps monoclonal anti-CD20 dérivé du rituximab. Ce produit est administré par voie intraveineuse en une série de deux perfusions, répétées tous les six mois. Plus de 200 patients ont été étudiés pendant 17 mois, avec quatre groupes (600mg, 2000mg, interféron bêta-1a en IM et placebo). Les groupes traités par l’ocrelizumab ont une réduction des poussées de 65 % pour les deux dosages, tandis qu’il y avait une réduction de 89–96 % des lésions rehaussées par le gadolinium (Kappos et al., Bâle). Un décès est dont on ne peut déterminer ici si le médicament était en cause. L’intérêt et la bonne tolérance de l’ocrelizumab doivent donc être encore confirmés.

Brèves du premier JUIN

GILENYA  (FINGOLIMOD)

Gilénya  est le nom commercial du Fingolimod ( FTY720) qui sera le premier traitement de fond oral de la SEP avec une AMM  (Autorisation de mise sur le marché) qui vient d’être obtenu le 18 mars 2011. Il s’agit d’un ligand des récepteurs à la Sphingosine 1Phosphate (S1P) provoquant la captation des lymphocytes qui ne peuvent plus pénétrer dans le cerveau. (Les ligands sont des molécules ou anions susceptibles de former des complexes avec des cations   au travers de liaisons de coordination.)  

Ce produit a un effet neuroprotecteur possible   (démontré chez l’animal) et son efficacité importante  se maintient dans le temps. Classé comme immunosuppresseur il s’agit en fait d’un modulateur des récepteurs à la S1P qui bloque les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T  qui se retrouvent ainsi bloqués dans les ganglions lymphatiques. Il faut savoir que seuls 10 à 15 % des lymphocytes sont circulants. Les lymphocytes circulants qui produisent une cytokine pro inflammatoire (rôle majeur de la SEP) sont ainsi rendus inopérants tandis que les lymphocytes T Effecteurs Mémoires (TEM) sont épargnés. Ce sont les lymphocytes TEM qui gardent en mémoire la défense contre les infections connus : immunisation. Il n’y a donc pas d’augmentation important du risque infectieux.
Les indications seront :
•         Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement de fond et doivent présenter au moins 9 lésions hyper intenses en 
T2 à l’IRM cérébrale ou au moins une lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non-répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères.
ou

  • Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à une ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à l’IRMantérieure récente.Le Fingolimod est un dérivé de la myriocine, puissant immunosuppresseur trouvé dans un champignon utilisé en médecine traditionnelle chinoise. La structure chimique du Fingolimod présente une ressemblance avec celle de la sphingosine 1P, c’est un analogue de cette dernière.

Le Fingolimod ou FTY720 est métabolisé dans l’organisme en Fingolimod phosphoryle qui est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, ou S1P, médiateur endogène. Le Fingolimod est un puissant agoniste de ces récepteurs mais, en utilisation permanente il pourrait se comporter comme un antagoniste. Il provoque une lymphopénie en inhibant la sortie des lymphocytes à partir du thymus et des ganglions lymphatiques. Il empêcherait la pénétration des lymphocytes au niveau du système nerveux central, où ils participent aux réactions immunologiques conduisant à la destruction de myéline. Il a également un effet immunosuppresseur.
Le programme de développement du Fingolimod est à ce jour le plus important dans la SEP, avec près de 3.000 patients inclus dans les différents essais et phases d’extensions, dont plus de 2.000 sous Gilénya, et pour certains patients plus de 5 ans de recul. Actuellement on parle de 4.500 années/patients avant la mise à disposition du Fingolimod auprès des patients. 

Les  2 études pivotales (FREEDOMS et TRANSFORMS) ont permis de comparer l’efficacité et la tolérance du Fingolimod utilisé par voie orale (un groupe de patient à la dose de 1 comprimé par jour à 0,5mg, et un groupe de patient à la dose de 1 comprimé par jour à 1,25mg) comparé soit à l’interféron béta-1a (un groupe de patient à la dose d’une injection intramusculaire de 30 μg par semaine) soit à un Placebo. Chaque patient a poursuivi durant un ou deux ans un traitement qui associait ainsi un produit efficace (interféron béta-1a ou Fingolimod) ou le Placebo . Le suivi a été effectué en aveugle par deux neurologues qui ne connaissaient pas le traitement reçu par les patients.    

Les objectifs primaires des 2 études pivotales étaient représentés par le taux annualisé de poussées (fréquence des poussées durant l’année d’étude). Les objectifs secondaires concernaient les effets des traitements sur l’IRM et la progression du handicap.

Dans une première étude FREEDOMS, 1 272 patients ont reçu du Fingolimod (0,5 ou 1,25 mg/j) versus un Placebo pendant 2 ans. Les résultats ont montré une efficacité significativement en faveur du FTY720 concernant la fréquence annuelle des poussées (diminution de    54 % pour la dose de 0,5mg et de    50 % pour la dose de 1,25mg par rapport au groupe traité par  le Placebo) ainsi qu’un taux de 70 % de patients sans poussées sous Fingolimod. Un effet significatif a par ailleurs été mis en évidence pour les deux doses de FTY720sur l’activité inflammatoire et l’apparition de nouvelles lésions à l’IRM   ainsi qu’une réduction de la progression du handicap de 30 % par rapport au placebo. Les principaux effets secondaires rencontrés chez les patients traités par FTY720 étaient représentés par des infections herpétiques, un ralentissement du rythme cardiaque dans les suites de la première prise, une hypertension artérielle, une élévation des enzymes hépatiques et la présence d’un œdème maculaire rétinien. Plusieurs cas de mélanomes et de carcinomes baso-cellulaires ont par ailleurs été rapportés dans les groupes de patients traités par FTY720. (4 versus 10 sous Placebo).  Le risque infectieux viral grave n’est apparu qu’à la dose la plus forte qui n’est pas plus efficace et qui n’a d’ailleurs pas était retenu pour la commercialisation.

Dans une deuxième étude, TRANSFORMS 1292 patients ont reçu du Fingolimod (0,5 ou 1,25 mg/j) ou de l’interféron bêta 30 mcg/semaine pendant 1 an.  Fingolimod 0,5 mg a obtenu une réduction de 52 % du taux de poussée,  et 83 % des patients étaient sans  poussées.
Les effets secondaires graves étaient rares : varicelle disséminée, encéphalite herpétique. D’autres effets secondaires étaient rares : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, hypertension, œdème maculaire, cancer cutané, élévation des transaminases.

L’avis des experts (auprès de l’agence européenne du médicament est favorable pour la commercialisation du Fingolimod 0,5 mg, 1 comprimé par jour, pour traiter la sclérose en plaques évoluant par poussées. Cet avis a été rendu le 20 janvier 2011. Les commentaires peuvent être consultés sur le site de l’agence Européenne(EMEA): http://www.ema.europa.eu

L’indication de ce nouveau traitement est limité aux formes très actives de SEP évolutives par poussées chez les patients pré-traités malgré un premier traitement de type interféron ou chez les patients naïfs de traitement pour les formes sévères et d’évolution rapide s’étant traduites par 2 poussées handicapantes dans l’année précédente. Ces indications sont exactement les mêmes que celle du Natalizumab (Tysabri) actuellement commercialisé sous la forme d’une perfusion par mois. Ces indications doivent être discutées au cas par cas par des neurologues familiers avec la prise en charge des patients atteints de SEP d’après les spécifications de l’agence européenne et de l’AFFSAPS pour la France.  Gylenia devrait être disponible probablement d’ici    la fin de l’année 2011 ou tout début 2012 en pharmacie après discussion
Du prix avec les autorités de santé francaises.

Le 22 septembre 2010   la US Food and Drug Administration(FDA) a annoncé l’approbation de Fingolimod (Gilenya), par les Laboratoires Novartis. Ce traitement est actuellement commercialisé au Etats Unis donc, mais aussi en Australie, en Russie et en Suisse.

Gilenya est le premier médicament oral qui peut ralentir la progression du handicap et   réduire la fréquence et la gravité des symptômes de la SEP, offrant aux patients une alternative aux thérapies actuellement disponibles injectables.  Il existe un bénéfice avec Fingolimod contre placebo et contre l’interféron bêta, sur la réduction des taux de poussées,  Les patients doivent être surveillés en cas de bradycardie lors de la première prise , risque infectieux possible, oédème maculaire. Une évaluation ophtalmologique sera vraisemblablement recommandée 3 ou 4 mois après l’initiation du traitement ;

Les réactions indésirables les plus fréquentes rapportées par les patients prenant Fingolimod dans les essais cliniques sont des maux de tête, un état grippal, la diarrhée, les maux de dos,
Deux décès ont été observés durant les études  dans le groupe à plus forte dose, 1 décès a été attribué à la varicelle-zona   et l’autre à l’encéphalite à herpès simplex. Cette dose ne sera pas commercialisée.  D’autres infections herpétiques non fatales ont été  décrites  Le risque de cancer n’est pas augmenté si l’on additionne les deux études , et il reste similaire à celui constaté dans la population générale. Malgré tout il s’agit d’un immunomodulateur et il faut considérer le risque cancéreux comme possible.
L’AFFSAPS définira un plan de minimisation des risques à travers le suivi des patients dans un PGR (Plan de Gestion des Risques).

Pour l’instant le risque à très long terme n’est pas connu. Des essais cliniques de Fingolimod sont en cours, dont un impliquant des SEPprogressive primaire, ainsi qu’un essai vaccinal sur la grippe saisonnière et le tétanos permettant de mieux appréhender la réponse immunitaire 

Vaccinale associée au Fingolimod.

L’avantage d’une PRISE orale est évident. Cette alternative  par voie orale va être un réel atout.  La FDA a approuvé le Fingolimod de façon très ouverte, en France l’indication sera l’échec des interférons. Si le faible risque thérapeutique se confirme, une prescription en première intention serait logique sous réserve d’un accord des autorités de santé.

Il n’existe aucun traitement curatif pour la SEP. La gestion actuelle de la sclérose en plaques rémittente pharmacologique comprend l’utilisation d’agents modificateurs de la maladie, telles que l’interféron bêta, acétate de glatiramère, et le Natalizumab, visant à réduire la fréquence et / ou la sévérité des poussées et / ou de ralentir le cours de la progression de la maladie.   Le Natalizumab est une option pour les formes d’évolution rapide.  Les corticostéroïdes sont aussi parfois utilisés pour gérer les rechutes.

 

Mitoxantrone
Plus le sujet est jeune et plus la forme est sévère plus de ce traitement est efficace confirmant l’indication pour les formes très inflammatoires de la maladie.

Atteinte de la rétine
Les interférons n’ont que peu d’effets secondaires sérieux. Il a cependant été décrit des cas d’atteinte de la rétine sous ce traitement ( rétinopathies) donnant un flou visuel indolore. Les trubles sont régressifs à l’arrêt du traitement. Ne pas confondre ce trouble avec une névrite optique liée à la maladie (elles sont presque toujours douloureuses)

 

Natalizumab
Sur un an de traitement, 66% des patients sont libres de poussées, La meilleure efficacité avec amélioration de l’EDSS survient chez les patients dont l’aggravation est récente. Une nouvelle fois ne pas perdre de temps.

Natalizumab
Il peut être responsable d’anomalie de la prise de sang : augmentation des lymphocytes et augmentation des éosinophiles. Si ces anomalies restent isolées, elles sont sans conséquence et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement.

Les hypo signaux en T1 au cours de la SEP sont appelésBLACK HOLES s’il n’y a pas de prise de contraste et s’ils persistent sur deux examens successifs  sont le reflet d’une perte tissulaire,axonale et myélinique

Les patients SEP perdent la conscience du risque de leur maladie.  Les résultats montrent une incompréhension large du risque par les patients qui donnent des réponses jugées illogiques.
Rafraîchir les personnes ayant une 
SEP est utile an cas de phénomènes d’ Uhthoff.  Le monoxyde d’azote (NO) joue un rôle dans le blocage de la conduction et le refroidissement passe peut-être par une inhibition de production de cytokines et de NO par les leucocytes.
La leucoencéphalopathie multifocale progressive(LEMP) due au virus JC  et qui peut être une complication du traitement au Tysabri n’a toujours pas de traitement. Echec des essais avec la mefloquinepeut réduire la réplication du virus in vitro.
Tabac : On savait depuis quelques années que le tabac était associé au risque de SEP. On nous apprend que la fumée de cigarette induitune inflammation cérébrale chez des rats exposés (sans immunisation).
BG12  en étude comparative avec la Copaxone, premiers résultats fin 2011

La spasticité ne semble pas assez traitée en particulier par le Baclofène en intra rachidien probablement en raison de limites techniques et d’accès.

Réseaux SEP : ils existent depuis 10 ans, leur but pratique est d’introduire une capacité pour les médecins à travailler en collaboration : partage des pratiques. Les réseaux sont à la disposition des professionnels de santé sans de substituer à eux. Le but n’est pas de faire des soins dont la prise en charge passe par le régime général.
Surdite et 
SEP.

Les présentations cliniques de la sclérose en plaques (SEP) sont extrêmement hétérogènes mais la surdité est habituellement considérée comme une manifestation exceptionnelle.  Une étude a été faite pour déterminer la fréquence de la surdité d’installation brutale dans la SEP et d’en évaluer les caractéristiques  pronostiques. Elle survient chez 3,5% des patients.  Chez presque tous les patients, la surdité était associée à une exacerbation de la maladie, suggérant une atteinte sous-tentorielle. L’imagerie par résonance magnétique montrait des hypersignaux dans la région pédonculo-protubérentielle  . La surdité a disparu dans tous les cas sauf un.   Une surdité d’installation brutale est observée dans 3,5 p. cent des cas de SEP, préférentiellement dans les premières années de la maladie.  la surdité pourrait être un élément pronostique plutôt favorable dans la SEP.

Brèves mi-Mai 2011

Le rôle d’un ou plusieurs virus a été suspecté depuis longtemps dans la SEP en particulier le virus de la rougeole et maintenant le Virus Epstein Barr. Sa présence est  de 100% dès le plus jeune âge dans les pays en voie de développement et 50% dans les pays développés.
Si la primo infection se passe à l’adolescence est elle est responsable souvent d’une mononucléose infectieuse.

Ce virus va ensuite rester indéfiniment dans les lymphocytes Bmémoire.  Il a été démontré que le risque de développer une SEP est plus important chez les sujets ayant rencontré le virus. Mais il n’existe pas d’infection virale dans les lésions de la SEP . Il s’agit certainement d’une réaction des lymphocytes T mémoire au contact du virus et pas d’un rôle infectieux direct.

La Fluoxétine (Prozac ) a été évaluée en traitement immuno modulateur. Elle semble diminuer le nombre de plaques actives, étude à confirmer.

Une étude de patients à haut risque de développer une SEP dans les deux ans après un premier évènement (85%) a montré que sous interféron INF béta-1b (250 microg en sous cutané tous les deux jours) le risque de développer une SEP selon les critères deMcDonald était deux fois moins important. A 3 ans la même étude montre que l’instauration immédiate de l’interféron retarde la progression du handicap.

L’efficacité globale des différents interférons et de la Copaxone est assez similaire. Une synthèse des différentes études a montré une efficacité modérée supérieure des interférons par voie sous cutanée par rapport à la voie intra musculaire, mais avec une tolérance locale meilleure par voie intra musculaire et une meilleure tolérance générale de la Copaxone.

La SEP est de plus en plus fréquente , cette augmentation toucheles régions d’Europe situées plus au Nord et les femmes. Rôle de l’hygiène possible. En effet dans les pays en voie de développement  ou l’hygiène est moins développée, les petits enfants sont en contact précoce avec des micro-organismes protecteurs à cet âge, alors qu’un contact plus tardif (pays développés) est un net facteur de risque. Le tabac chez la femme  serait un des rôles du passage de 2 pour 1 à 3 pour 1 (rapport femme/homme)

La névralgie faciale serait présente dans 10% des cas de SEP et le premier signe dans 15% de des 10%.

Méfiance chez les patients de la vaccination avec des vaccins vivants comme la fière jaune. Après un vaccin de fièvre jaune le risque annualisé de poussée passe de 0,40 à 5.

Les aidants des patients voient une dégradation nette de leur état de santé avec état dépressif, plus d’hospitalisation, dégradation de la qualité de vie 

Daclizumab un autre anticorps monoclonal, un anti CD25, il diminue de presque 90% le nombre de plaques actives.

 

Brèves mai 2011

Traiter tôt augmente l’espérance de vie
La SEP entraînerait une diminution de l’espérance de vie après 15 à 20 ans d’évolution. Il a été démontré que les patients traités par interféron Béta-1b les 5 premières années de leur maladie ont un risque de mortalité réduit de presque 40% ;

 

Lésions corticales précoces
Après un premier évènement neurologique 45% des patients vont évoluer dans les 4 ans vers une SEP définie. L’association de deux critères : plaque corticale et plaque m sont très prédictif d’une évolution.

 

SEP de l’enfant
Exceptionnelle avant 10 ans, elle n’est pas rares à l’adolescence avec une évolution aspécifique. Le début très précoce n’est pas péjoratif. Il n’y a pas de corrélation directe entre l’IRM et les  déficits neurologiques.

 

Education thérapeutique
L’ETP  est un ensemble de pratiques visant à permettre au patient l’acquisition de compétences, afin de pouvoir prendre en charge de manière active sa maladie, ses soins et sa surveillance, en partenariat avec ses soignants ». Rôle majeur des réseaux.

 

Vitamine D et SEP
Les études montrant moins de SEP liée à un ensoleillement plus important sont peu convaincantes en raison des critères très multiples. En revanche il est prouvé que les SEP sont moins fréquentes dans les populations  avec régime alimentaire riche en poissons gras et  vitamine D. Plus scientifique le dosage de la vitamine D : la fréquence de SEP est moindre si le taux sanguin est élevé. Résultats identiques avec l’exposition au soleil.

Mais la vitamine D n’a pas uniquement un rôle dans la survenue de la maladie/ Les taux sanguins sont plus bas en cas de poussée. En revanche plus difficile de savoir si la vitamine D. donnée régulièrement aurait un rôle préventif. Il faudra des études plus complètes pour le savoir et à quelle dose.

La vitamine D au niveau du système nerveux,  va créer des complexes qui se lient avec le système HLA-DRB1 chez les patients porteurs de SEP . Cette association n’existerait pas chez les patients sans             SEP .

Brèves mi-avril 2011

 

Adhésion au traitement
La faible adhésion au traitement est la première cause  de ne pas atteinte les objectifs thérapeutiques souhaités et corrélée avec l’augmentation du risque de poussées. Les meilleurs facteurs d’adhésion à un traitement restent une bonne éducation du patient (rôle de ce site). Le facteur le plus démotivant reste les injections qui lassent les patients et l’existence de troubles cognitifs précoces.

Maison de la SEP 25 et 26 mai 2011 PARIS
pour patients atteints de SEP, familles soignants
Eurosites Liège  7 rue de Liège
75009  PARIS
www.lamaisondelasep.fr

 

SEP et grossesse
Nous avons déjà analysé le risque de la grossesse sur la SEP . Quel risque pour la grossesse en cas de SEP . Dans l’ensemble les risques sont plus élevés, risque d’avortement, risque de césarienne, risque de prématurité. Il faut bien contrôler et planifier la grossesse.

 

Gestion de la fatigue
La fatigue est considérée comme l’un des trois symptômes principaux chez un patient sur deux. Les causes sont multiples et complexes, : trouble de la conduction nerveuse, atteinte inflammatoire, métabolisme musculaire. En premier faire la chasse aux éléments extérieurs : exposition à la chaleur, manque de sommeil, troubles sphinctériens perturbant le repos, la spasticité et les douleurs, rechercher un syndrome des apnées du sommeil, un syndrome des jambes sans repos, état anxieux, état dépressifs. Rôle des traitements, possibles, interférons, décontracturants. Economie d’énergie : obtenir l’efficacité avec une moindre dépense d’énergie. Activités physiques : le déconditionnement à l’effort est un élément important pour favoriser la fatigue. Les études d’activités physiques programmés onbt montré un net bénéfice qui se maintient 8 semaines. Aménagement du domicile et du poste de travail.

 

Causes de la fatigue
Par les études d’imageries fonctionnelles, la perturbation des connections entre le cortex et les noyaux de la base est peut être la cause de la fatigue.

NMO ou neuromyélite optique de Devic
Plusieurs études confirment qu’il est préférable d’employer les immunosuppresseurs à large spectre aux immunomodulateurs ou  les anticorps monoclonaux

Vav1
Nouveau gène impliqué dans l’activation des lymphocytes T.  qui ont pour but de lutter contre les virus. Il existe une variante du gène Vav1 sur le chromosome 9 du rat qui entraîne une résistance à l’encéphalite allergique expérimentale. Le rôle de ce gène chez les patients atteints de sclérose en plaques dont l’expression de ce gène est corrélé à l’expression de deux cytokines inflammatoires.

Plus de femmes
Le passage de 2 pour 1 à 3 pour 1 touche les formes à poussée et pas les formes progressives, le tabac semble être un facteur important mais aussi pilule, travail

Alemtuzumab
Présentation des résultats de phase II dans la SEP  Cycles de 5 jours deux à trois fois par an. Deux études de phase III en cours qui comparent le traitement au Rebif. Voire description dans traitements furturs.

 

Rubrique mois d’Avril

Premières études de protection et réparation axonale par le BG 12 (dérivé du fumarate)   avec une action anti inflammatoire  et neuroprotectrice.

Les données de phase II montrant que   BG-12 (BG00012, dimethyl fumarate), administré à raison de 240 mg, trois fois par jour, permet de réduire le nombre des nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium (Gd+) de 69 pour cent chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente qui sont en rémission, par rapport au placebo.  Les données ont aussi démontré une réduction de 53 pour cent du nombre moyen de lésions hypointenses en T1 et une réduction de 44 pour cent des nouvelles lésions Gd+ cumulées chez les patients traités au BG-12, par rapport au groupe placebo.   Les lésions hypointenses en T1 sont associées à une destruction et une perte importantes du tissu cérébral.  L’étude a montré une réduction de la proportion des lésions Gd+ évoluant en lésions hypointenses en T1 (trous noirs), justifiant la poursuite d’études cliniques sur les effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires potentiels de BG-12. Il s’agit du premier composé   qui  empêcherait la mort des cellules neuronales induite par le stress oxydatif, protégerait la barrière hémato-encéphalique et permettrait de préserver la myéline dans le système nerveux central.

En raison de son mécanisme d’action unique et de son mode d’administration, BG-12 peut être une thérapie de valeur pour de nombreux patients atteints de SEP et non pas seulement pour ceux qui préfèrent ne pas entreprendre un traitement injectable.  Améliorer les voies normales de protection cellulaire du corps tout en réduisant l’inflammation semble une démarche unique pour le traitement de cette maladie,   indiqué une probabilité réduite de conversion des lésions Gd+ en lésions hypointenses en T1, suggérant la possibilité d’avantages neuroprotecteurs supplémentaires observés dans une étude pilote antérieure portant sur dix patients atteints de SEP ayant reçu un traitement oral d’ester de l’acide fumarique. 

BG-12 réduit aussi considérablement le nombre de lésions hyperintenses en T2, nouvelles ou élargies, de 48 pour cent par rapport au placebo, et 63 pour cent des patients traités au BG-12 ne présentaient aucune nouvelle lésion hyperintense en T2, contre 26 pour cent dans le groupe placebo.  Les effets adverses les plus courants, non liés à la SEP  comprenaient rougeurs, maux de tête, nausées, diarrhée, douleurs abdominales hautes,   essais clinique BG-12 de phase III en cours : études DEFINE et CONFIRM (Etude multicentrique, de phase III, en double aveugle contre placebo et Copaxone pour déterminer l’efficacité et la sécurité du BG00012.résultats 2011)

Découvertes des gènes dans la SEP. En premier lire dans archives le dossier du mois concernant la génétique.

Un centaine de gènes ont été décrits mais c’estl’association des gènes entre eux qui augmente le risque de développer une SEP . Chaque gène  à un effet trop faible isolément ce qui explique le faible risque héréditaire. Seul le gène  DRB15 du système HLA a un risque notable même isolé.

Il existe de nouvelles pistes : les microRNAs qui interviennent dans la transcription des messages génétiques et  qui inactivent des parties non transcrites de l’ARN messager. Chaque microRNA est actif sur de nombreux gènes differents. Dans la SEP ces molécules auraient une expression anormale.

La controverse de l’insuffisance veineuse dans la SEP : le docteur  J. de Seze  a répondu à notre de mande de rensignement
Services de neurologie, CHU de Strasbourg

L’année 2010 a vu naître une polémique autour du rôle potentiel de l’insuffisance veineuse dans la sclérose en plaques (SEP), théorie proposée par un médecin Italien, le Dr Zamboni. Le sommet de cette polémique a été atteint au cours du congrès Nord-Américain en Avril 2010 avec des communiqués de presse dans des journaux grands publics évoquant un veto de la communauté scientifique neurologique orchestré par l’industrie pharmaceutique. Deux publications récentes ont permis d’éclaircir la situation.

Le premier travail (Doepp, 2010) a porté sur une analyse extrêmement complète par doppler crânien de 56 patients atteints de SEP et de 20 sujets contrôles sains. En dehors d’un patient, le flux dans la veine jugulaire interne et dans les veines cérébrales profondes étaient toujours normal. Aucune sténose veineuse n’a été constatée. Aucune différence entre les deux groupes n’était observée en position couchée. Aucun des sujets testé ne remplissait les critères d’insuffisance veineuse proposés par Zamboni. La deuxième étude a comparé 21 patients atteints de SEP et 20 sujets contrôles à l’aide d’une angiographie veineuse par IRM. Aucun des paramètres testés n’était significativement différent au sein des 2 groupes. 

Les résultats de ces deux études indépendantes et complémentaires dans leur approche méthodologique infirment l’existence de phénomène de sténoses veineuses dans la SEP et concluent en l’absence d’indication à un éventuel geste chirurgical. En effet, Zamboni et ses collègues ont poussé leur raisonnement jusqu’à poser des stents veineux à des patients, ce qui n’est pas sans effets secondaires potentiels, des décès par embolie ayant été rapportés. Par ailleurs, ces deux études soulignent dans la discussion l’extrême variabilité de certaines mesures de doppler veineux pouvant laisser la porte ouverte à des interprétations hâtives. Il est donc absolument fondamental de rétablir la vérité scientifique à ce sujet, plusieurs patients ayant déjà été opérés, et de proscrire toute pose de stent potentiellement dangereux dans cette indication.  

Références
Doepp F et al., No cerebral venous congestion in patients with multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;68:173-183
Sundström P et al., Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: a case-control study. Ann Neurol. 2010;68:255-259

Stimulation percutanée du nerf tibial postérieur
Le dysfonctionnement vésical est fréquent dans la SEP.  
La régulation de la vessie est complexe  à la fois par le système nerveux central et par le système nerveux périphérique avec des voies excitatrices ou inhibitrices. La stimulation du nerf tibial postérieur améliore la fréquence des mictions, le volume mictionnel et diminue le résidu. Attention il s’agit d’une étude ouverte qui va nécessiter une étude scientifique..

Rubrique (semaine du 28.03.2011)

 

Le mécanisme le plus couramment admis dans la SEP est une réaction auto immune dirigée contre la myéline. La dégénérescence des axones ne serait que secondaire. Pour l’instant simple hypothèse certains chercheurs ont montré que dans les atteintes très précoces de la maladie il y aurait une dégénérescence de certaines cellules cérébrales (oligodendrocytes) , un respect relatif de la gaine de myéline et pas de cellules immunes La réaction immunologique serait secondaire. Le monde à l’envers ! a suivre.

 

Dans les formes secondairement progressives ou il existe peu de prise de contraste, l’hypothèse d’un mécanisme progressif indépendant de l’inflammation est souvent évoqué. En réalité les études histologiques montrent que l’atteinte des axones est corrélée avec les signes d’inflammation. Avec l’âge le degré de dégénérescence des axones diminue en proportion de la diminution du phénomène inflammatoire

 

EAE ou encéphalite allergique expérimentale.
Il s’agit du modèle animal chez la souris, le plus proche d’une énorme poussée de SEP.  Le fingolimod donné à une souris en préventif empêche la survenue de la maladie. En revanche chez une souris avec important handicap, les troubles auto immun et les rechutes disparaissent mais pas les phénomènes neuro dégénératifs secondaire. Encore un argument pour traiter très tôt la maladie.

 

Accroissement de l’exigence thérapeutique dans la SEP ; Les résultats sous Tysabri montre dans 30% des cas une amélioration du score EDDS ; Il ne faut plus se contenter d’un à peu près.

 

Premières études de protection et réparation axonalepar le BG 12 (dérivé du fumarate)            avec une action anti inflammatoire  et neuroprotectrice. Etudes cliniques à confirmer

 

Hypersignaux de la substance blanche : les causes sont multiples ils ne sont pas toujours pathologiques. Une atteinte diffuse de la substance blanche est une leucoencéphalopathie (blanc/cerveau/maladie). Une cause extensive doit faire éliminer une maladie évolutive. L’association à un œdème et à une prise de contraste évoque une cause infectieuse ou post vaccinale. S’il n’y a pas de prise de contraste possible tumeur (lymphome et gliome), une séquelle de radiothérapie ou chimiothérapie, une carence en vitamine B12 . En cas d’atteinte parfaitement symétrique possible leucodystrophie génétique.

 

Rubrique (semaine du 21.03.2011)

Le service social de l’assurance maladie
La 
CARSAT (anciennement CRAM) et la CPAM ont un service social.
Les assistants sociaux  et les secrétaires sociales qui y travaillent sont spécialisés dans les problématiques liées à la maladie.
Si vous dépendez du régime général ce service peut s’adresser à vous.
Vous avez des difficultés d’accès aux soins, ou bien vous êtes en arrêt maladie ou en invalidité, vous rencontrez des difficultés de maintien au domicile, vous avez des questions par rapport à votre travail… alors ce service est fait pour vous écouter, conseiller, orienter, vous accompagner.

Des démarches telles que : faire valoir des droits aux assurances, aux prévoyances, favoriser le maintien dans l’emploi, faire une demande de la qualité de travailleurs handicapés, mettre en place des services de maintien à domicile, pourront vous être proposées, expliquées, réalisées. Les assistants sociaux pourront vous y aider, en vous proposant un accompagnement social adapté à votre situation.

Rapprochez-vous de votre centre de sécurité sociale ou de votre caisse de retraite pour récupérer les coordonnées du service social.

 

Pendant la grossesse les oestrogènes protègent des poussées de SEP. Il n’est pas impossible que les oestrogènes puissent protéger de l’inflammation. L’absence d’œstrogène favoriserait  la migration des lymphocytes en raison d’un état inflammatoire.

 

En cas de perte de la myéline, il existe des capacités naturelles de réparation. Des cellules souches d’oligodendrocytes migrent, se transforment en oligodendrocytes et produisent de la myéline. Dans la sclérose en plaques ce phénomène naturel n’existe plus. La découverte d’une protéine RXRgamma est une voie de recherche. Cette protéine étant une clé du fonctionnement de ce système et elle disparaît dans le SEP .

 

Dans la neuro myélite optique il est classique de considérer l’IRM cérébrale comme le plus souvent quasi normale. En réalité les dernières études montrent qu’il existe très fréquemment
Des signes IRM comme dans la SEP.

 

Les problèmes urinaires sont très fréquents dans la SEP et sous évalués avec un retentissement fonctionnel sur la qualité de vie. La décision de faire un bilan urodynamique est souvent trop tardive. A nous neurologues d’y penser plus tôt.

Depuis quelques années on parle beaucoup des conséquences de la SEP sur les fonctions supérieures (la cognition). En intensifiant la rééducation cognitive, il existe une hyperactivation de zones cérébrales.

IRM de perfusion : elle analyse le débit sanguin cérébral. Dans la SEP il existe une augmentation de la perfusion dans les lésions aiguës. Dans les formes progressives les IRM de perfusion ont montré une diminution de la perfusion qui ne parait pas secondaire à la perte des axones. Ceci  fait évoquer un mécanisme vasculaire. Il s’agit d’analyses à confirmer.

Rubrique (semaine du 14.03.2011)

Dans les SEP  secondairement progressives, il existe dans 90% des plaques corticales corrélées avec l’accumulation de lymphocytes B . En IRM il existe une atrophie corticale.
Et des anomalies en diffusion. Il existe dans les lésions corticales une démyélinisation active et une inflammation.

 

En cas de névrite optique la présence d’anticorps anti NMO est corrélé à un risque de développer une neuromyélite optique de 50% dans les 5 ans.

 

Cliniques de la SEP au Québec, il en existe désormais 25 dont le financement est mixte (ministère de la santé, universités, société canadienne de la SEP, industrie pharmaceutique. La prise en charge par une équipe multidisciplinaire, le recueil de données, les essais cliniques, l’enseignement, la spécialisation de tous les intervenant autorise une prise en charge « idéale ». Le fonctionnement se fait en réseau et implique la socité canadienne de la SEP 

 

IRM à haut champ d’alimentation. Grâce à ces nouvelles machines, il devient possible de faire la différence entre des zones de démyélinisation et les zones de remyélinisation . Il sera possible de visualiser l’inflammation cellulaire,la destruction et la réparation myélinique, la diminution du nombre de neurone, la réorganisation des cellules corticales.

 

Risque thérapeutique : est-il acceptable d’utiliser des produits à haut risque. Deux cas possibles, l’emploi d’un produit à risque comme la Mitoxantrone mais sur une courte période
de 6 mois   suivi par un immuno modulateur (risque équivalent à 3 ans de Tysabri) ou alors en cas d’échec thérapeutique.

La flore bactérienne pourrait intervenir dans le déclanchement  d’une auto immunité antimyéline. Un antigène de surface de ces bactéries pourrait avoir un rôle immuno modulateur.

Rubriques (semaine du 28.02.2011)

 

Evolution et EDSS

Jusqu’au stade de EDDS 3.0 l’évolution est très variable de 0 à 20 ans selon les formes. En revanche passé ce stade le profil évolutif est similaire pour l’ensemble des patients avec un passage de 3 à 6 d’EDSS en 4 ans.  Ceci confirme l’importance d’un traitement précoce et d’éviter ce seuil de 3 à 3.5

 

Tysabri

Confirmation du risque de 1/1000 de LEMP avec désormais plus de 80 000 patients dans le monde. En comparant les durées de traitement, risque mineur la première année, il augmente la deuxième puis la troisième en rapport avec le nombre de perfusion mais se stabilise et semble même diminuer ensuite.

 

Formulaire et Tysabri

Les patients sous Tysabri doivent lire et signer un formulaire destiné à l’information du paient, au moment de l’instauration du traitement et un autre à deux ans de traitement. Ce formulaire explique ce qu’est la LEMP.  Quel interêt d’un tel formulaire ? tous les neurologues expliquent au patient le risque d’un tel traitement. L’Afssaps qui a bien des problèmes veut-elle se protéger ?

 

AAH 

L’Allocation aux adultes handicapés a pour objet de garantir un revenu minimum aux personnes en situation de handicap. Elle est mise en œuvre si le patient n’a pas de rente invalidité ou retraite d’un montant au moins égal à celui de l’AAH, Elle est mise en route si vous êtes dans l’impossibilité professionnelle du fait du handicap. Après 60 ans les patients dépendent du régime de retraite pour inaptitude. En cas de retraite trop base compensation différentielle possible pour une incapacité supérieure à 80%

 

 

Rubriques (semaine du 21.02.2011)

LEMP et Tysabri

Changement, les antécédents de traitement par immunosuppresseurs   semblent   augmenter le risque de Lemp

Hospitalisation à domicile

Il s’agit d’une alternative à l’hospitalisation, à laquelle elle fait souvent suite.  Elle permet d’assurer les soins médicaux et paramédicaux. Le médecin coordinateur doit juger de la possibilité du traitement, de la qualité du logement, de l’accord familial.

 

Autogreffe de cellules souches

Technique actuellement théorique mais pour laquelle des recherches sont en cours. Le but est d’entraîner une immunosuppression intensive suivie d’une greffe pour traiter l’aplasie induite permettant de stopper si possible la maladie. Il s’agit d’une greffe de cellules souches. Il est probable que ce type de traitement entraîne dans un nombre important de cas l’arrêt de l’évolution des formes secondairement progressives et des formes progressives primaires.  Le risque vital de ce type de traitement est important.

 

Les Larmes

La recherche de bandes oligoclonales dans l’analyse des larmes n’est positif que dans un tiers environ des patients qui ont présenté un premier épisode neurologique démyélinisant mais tous les cas positifs dans les larmes le sont dans le             LCR. Ia PL ne pourrait être réservé qu’au test des Larmes négatifs. Attention de type de test n’est pas encore validé.

Formes bénignes de SEP

Le diagnostic de SEP bénigne est classiquement un patient avec EDSS inférieur ou égal à 3 après 15 ans d’évolution. Mais dans les quelques années qui suivent un tiers d’entre eux perdent ce statut de formes bénignes : l‘existence de troubles cognitifs et l’existence d’une atrophie IRM sont fortement corrélés à ce risque de transformation.

 

Retentissement des immuno modulateurs sur la qualité de vie

Globalement les interférons entraînent des effets secondaires supérieurs à la Copaxone et entraînent un retentissement sur l’activité  physique, le moral, le travail, les loisirs et la vie sexuelle mais ne sont pas des facteurs déterminants de l’observance. Dans le choix du traitement en collaboration avec le neurologue  les principaux critères sont en premier l’efficacité en second la fréquence des injections et en troisième les effets secondaires.

 

Lymphocytes et barrière hémato encéphalique (BHE)

Normalement inaccessible aux lymphocytes, la barrière hémato encéphalique peut être traversée par les lymphocytes activés. Pour expliquer ce phénomène plusieurs classes molécules sont impliquées en particulier les molécules d’adhésion (immunoglobulines). Ces molécules fixées sur les lymphocytes ou sur des cellules endothéliales de la BHE interviennent  la phase de fixation du Lymphocyte qui va ensuite traverser la BHE par diapédèse. L’efficacité des anticorps monoclonaux comme le Tysabri repose sur le blocage des sites de fixation des molécules d’adhésion.

 

Rubriques (semaine du 14.02.2011)

Le coût de la sclérose en plaques
Il est représenté par le traitement, mais aussi par les consultations, les équipements, les hospitalisations, les soins paramédicaux, les allocations, les examens complémentaires et la monétarisation de l’aide informelle (cette aide informelle est le plus souvent familiale mais peut être traduite  en équivalent de temps perdu à ne pouvoir travailler). Les 3 postes les plus importants sont l’hospitalisation, les traitements et l’aide informelle, puis vient les allocations compensatrices. Examens complémentaires, consultations, équipements et soins paramédicaux ne représentent que peu. Le coût global  peut être évalué de 20 à 40 000 € par an et par patient.

SEP et uvéite
La fréquence des uvéites est 10 fois plus élevée chez les patients avec SEP que dans la population générale. la cause n’en est pas connue  mais une origine génétique commune est probable.

 

Stress et poussée
Confirmation de l’augmentation du risque de poussée avec un stress léger à modéré dans le mois précédent. Cette augmentation de risque touche aussi l’activité inflammatoire en IRM. En revanche les patients ont toujours tendance à vouloir trouver une explication.
Il semble aussi qu’un stress majeur dans les années précédentes augmente à distance le risque de développer une SEP.

RébiSmart
L’interféron Béta-1a Rébif peut être désormais administré par un injecteur innovant.  Le RébiSmart est un dispositif électronique avec des cartouches contenant les doses d’une semaine. Les paramètres d’injection peuvent être modulées et ainsi personnalisés (profondeur, durée, vitesse de l’aiguille). Le dispositif garde une mémoire. Le but est d’améliorer le confort et surtout l’ahérence au traitement.

Rubriques (semaine du 9.02.2011)

Rôles des infections 
De nombreuses données confirme le risque de poussée après une infection virale des voies aériennes supérieures ce qui n’est pas le cas après le vaccin. Un patient ayant une sérologie positive au virus d’EBV couplé au typage HLA-DRB1*15 (cf dossier du mois)  a un risque multiplié par 10 de développer une SEP. D’autres comme le virus de l’herpes ou le Cytomgalovirus.

 

Dépression
Un patient sur deux va présenter un état dépressif, ils sont deux fois plus fréquents en cas de sclérose en plaques qu’en cas d’autres pathologies. Les anomalies IRM n’ont pas de spécificité chez les patients déprimés. Les traitements de fond n’aggravent pas la dépression et les traitements antidépresseurs conventionnels sont efficaces.

 

Rituximab
(commercialisé sous les noms Rituxan et MabThera) est un anticorps monoclonal qui permet de diminuer de façon substantielle le nombre de lymphocytes B par un effet toxique direct sur ces cellules . C’est un médicament utilisé dans le traitement de certains lymphomes et qui est en étude dans les maladies immunologiques. L’efficacité  sur les formes à poussée de SEP est démontrée mais une étude sur les formes progressives sur deux ans n’a pas montré de stabilisation de l’EDSS.  On note en revanche moins d’activité inflammatoire sur les IRM avec moins de nouvelles lésions T2. 

Bandes oligoclonales et syndrome cliniquement isolé
L’étude du Liquide céphalo rachidien n’est pas systématique, il existe une élévation possible de la protéinorachie, modérée (0,60) avec présence anormale à l’électrophorèse d’IgG, produites dans le tissu nerveux par sécrétion intra-thécale : caractère d’exsudat (inflammatoire) et non de transsudat (perméabilité aux protéines sanguines),  répartition oligoclonale des IgG. Cette anomalie est la plus constante et la plus caractéristique.  Lors d’un premier épisode l’existence de cette anomalie dans le liquide céphalo rachidien est un marqueur de risque d’apparition  d’un deuxième épisode. En revanche  elle n’augmente pas la gravité de la maladie. En pratique lors d’un premier épisode neurologique avec une IRM normale, la ponction lombaire apportera des arguments pour évaluer le risque.

Autoinjection
Les interférons et la Copaxone sont délivrés sous forme injectable. L’idéal pour un patient est de pouvoir être autonome. 60% d’entre eux le sont que la forme soit sous cutanée ou intra musculaire. Le succès de cette autonomie est favorisé par l’éducation faite au patient soit par l’équipe spécialisée des laboratoires ou par les réseaux neurologiques. Il n’existe pas dans les déchetteries de  container pour les déchets médicaux, ce problème reste à régler

Etude Clarity
Il s’agit de l’étude à 2 ans de la Cladribine en phase III. La diminution annualisée du taux de rechute par rapport au groupe Placebo est de 58% avec une fréquence d’évènements indésirables faibles et comparables à ceux du groupe Placébo. Malheureusement le risque thérapeutique semble plus important que prévu. Un comité d’experts de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) vient de rendre un avis négatif sur la cladribine, estimant que ce médicament utilisé pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) présente trop de risques.  Dans sa prise de position, le comité d’experts de l’EMEA a toutefois indiqué que les informations actuellement disponibles ne permettaient pas de conclure pour ce médicament à une prépondérance des avantages sur les inconvénients. La cladribine peut en effet entraîner divers effets secondaires, tels que l’apparition d’un zona et d’une lymphopénie (chute du nombre de lymphocytes dans le sang).

Après avoir rejeté en novembre 2009 la demande d’autorisation de mise sur le marché de la cladribine, l’Agence sanitaire américaine (FDA) avait donné son feu vert en juillet 2010 à une procédure d’homologation accélérée.  Mais de nouveau le dossier a été rejeté aux états unis et en Europe.

Rubriques (semaine du 7.02.2011)

Que savoir, Que dire
La première question est « ai-je une SEP » et la deuxième « quel est mon risque ». Lors d’un premier épisode neurologique compatible cliniquement et radiologiquement, le diagnostic est celui du risque d’évoluer vers une SEP avérée et pouvant justifier d’un traitement préventif. Le bénéfice d’un traitement précoce impose un patient « instruit ». Se baser sur les statistiques avec EDSS moyen à 6 au bout de 20 ans ne veut rien dire, en revanche savoir qu’une forme sur quatre sera bénigne, une sur quatre sévère est plus représentatif  de l’avenir. Le patient doit connaître les deux formes évolutives par poussées ou progressives, il doit aussi savoir définir une poussée  qui  est l’apparition d’un nouveau signe, la réapparition d’un signe ancien ou l’aggravation nette d’un signe connu. Ces signes doivent être durables et en dehors de tout épisode fébrile. Le patient doit essayer de comprendre ce qui peut être une simple réactivation de signes ou une accentuation des séquelles comme la spasticité. Certains critères sont dits  de bon pronostic comme un symptôme unique lors de la première poussée, une récupération totale, un temps important entre les deux premières poussées. D’autres critères sont péjoratifs comme une forme progressive d’emblée, une forme secondairement progressive ou un début tardif. Il est probable de penser que tous ces critères vont être bousculés par les traitements de fond qui vont changer le futur.

 

Stratégie thérapeutique
Pour une forme « classique » la progression se fait avec un premier groupe fait des interférons et de la Copaxone. En cas d’échec le deuxième niveau est celui du Tysabri et en dernier la Mitoxantrone. En revanche pour des formes sévères il est possible de passer d’emblée à des traitements de deuxième ou troisième palier. Le Sphingolimode qui est plus un immunomodulateur qu’un immunosuppresseur va bousculer ce programme bien établi.

 

Information du patient
Le neurologue et Internet sont les deux sources d’information, trois patients sur quatre déclarent avoir été bien informé par le neurologue tandis que 60% des neurologues considèrent l’information Internet comme non satisfaisante et pourtant plus de 90% des patients vont sur Internet. Confirmation de l’intérêt de ce site.           

Médecine non conventionnelle
Difficile a analyser car peu d’études scientifiques sérieuses, elles reposent toutes sur des connaissances empiriques, certaines ont montré un effet bénéfique modeste. Par exemple les acides gras (acide  linoléique, oméga 3) montrent une efficacité modeste chez les patients à faible score EDDS . Il s’agit avant tout d’une meilleure qualité de vie, une diminution de la fatigue et une  légère diminution du taux de poussées. La reflexologie (massage de certains points du scalp et des pieds) apporte un gain sur les troubles sensitifs subjectifs, les troubles urinaires et la force musculaire. Pareil pour les champs magnétiques qui améliorent les mêmes critères et la spasticité en plus.

On parle beaucoup du Cannabis dont certains dérivés actifs (tétrahydrocannabinol et cannabidiol) ont un rôle sur la douleur et la spasticité. Toujours un rôle modeste et purement symptomatique (soulage).

En revanche le traitement par piqûres d’Abeille a démontré son inefficacité et doit être déconseillé.
En conclusion ne pas s’opposer à la médecine non conventionnelle mais savoir orienter et expliquer et ne  pas négliger les traitements actifs.

 

Rubriques (semaine du 31.01.2011)

SJSR ou syndrome des jambes sans repos est un syndrome fréquent responsable d’impatiences des membres inférieurs soulagés par le mouvement. Il semble que dans laSclérose en plaques la fréquence du SJSR soit importante. Ce type de symptôme est soulagé souvent par l’emploi de Dopaminergiques qui sont des traitements de la maladie de Parkinson.

Qualité de vie :  il est difficile d’apprécier la qualité de vie car les critères sont multiples :  l’autonomie physique en premier mais aussi les conséquences psychologiques, les syndromes douloureuses, la fatigue chronique, les troubles fluctuants, le retentissement sur la vie familiale, professionnelle, sexuelle. Les études ont montré l’importance de l’impact négatif dès le début de la maladie, moins de 6 mois après l’annonce du diagnostic et avec un EDDS médian de 2.0 . En effet les patients comparent leur état actuel avec celui d’avant la maladie très proche et accompagné d’une grande inquiétude sur l’avenir. Au début les critères de sommeil, de dynamisme et d’état général sont les plus perturbés. Un niveau social et éducatif élevé entraîne un impact moindre. Par la suite les critères de handicap, fatigue et dépression deviennent les plus importants.

Capacités de remyélinisation : elles diminuent avec le caractère chronique de la maladie, mais les plaques sous corticales sont susceptibles d’une meilleure remyélinisation que les plaques proches des ventricules et du cervelet. Ceci explique peut  être la mauvaise récupération des signes cérébelleux.

Troubles cognitifs : l’existence de troubles des fonctions supérieures dès le début de la maladie est corrélé avec une forme plus rapidement sévère. C’est pourquoi lors d’un premier épisode  ou se pose la question du risque de forme avérée, une telle atteinte sera un argument supplémentaire pour un traitement précoce.

Effet dose des interférons : aucune efficacité supplémentaire n’a été démontrée par des doses supérieures aux doses actuellement proposées.

Risques thérapeutiques : lors de la sortie des immunosuppresseurs sélectifs, il faudra une adaptation de nos habitudes thérapeutiques, afin d’apprécier les risques thérapeutiques, choisir les traitements de première et seconde  intention.

Rubriques (semaine du 10.01.2011)

Troubles ophtalmologiques de la sclérose en plaques

Nous connaissons tous la névrite optique rétro bulbaire mais il existe d’autres atteintes qui peuvent entraîner une baisse de l’acuité visuelle et les troubles ophtalmologiques peuvent aussi être une vision double ou instable. (Rappel de la névrite optique :  il s’agit d’une diminution de l’acuité visuelle pouvant aller de la simple gène à la perte totale de la vision. Elle s’installe rapidement, parfois soudainement. Elle s’accompagne de douleurs rétro oculaires aggravées par les mouvements de l’oeil . Il apparaît souvent à distance une pâleur au F.O. Cette baisse de vision n’est pas corrigée par des lunettes.  La récupération complète de la NORB est fréquente, Mais les récidives ne sont pas exceptionnelles, et peuvent à la longue donner des séquelles visuelles définitives).  Parmi les autres atteintes il faut penser à l’atteinte choroïdienne (membrane du fond d’œil) qui peut être atteinte et donner un trou central dans le champ visuel. Elle peut être favorisée par la cortisone et faire croire à une NORB car un simple examen ophtalmologique est insuffisant :Choroïdite. Il peut aussi s’agir d’une déformation de la cornée qui entraîne une baisse de l’acuité visuelle non corrigée par les lunettes : Kératocône. Une augmentation de la tension oculaire est fréquente : Glaucome, elle peut diminuer l’acuité visuelle. Il semble que l’association SEP et Glaucome ne soit pas fortuite.

Syndrome d’Uhthoff : Ce sont des troubles non permanents dans la sclérose en plaque et qui surviennent à la fatigue ou avec la chaleur : par exemple la baisse d’acuité visuelle . Il est important de ne pas confondre ces signes avec une poussée. Les  circonstances de survenue et le caractère régressif des troubles permettent de ne pas se tromper.

Le mécanisme de ce trouble est secondaire à une poussée inflammatoire avec démyélinisation. Dans un deuxième temps il existe une remyélinisation qui permet au patient de voir disparaître le trouble. Mais cette remyélinisation n’a pas la qualité  des fibres nerveuses normales. Le courant va « circuler » beaucoup plus lentement et sera sujet à des « blocages » en cas de stimulation importante (effort) ou de chaleur.

Vision double ou Diplopie : elle est fréquente dans la SEP mais de nombreuses causes autres existent, une simple décompensation d’un strabisme est possible, parfois causes médicamenteuses. Il n’y a pas de traitement médicamenteux, un cache œil non compressif peut être utile, la chirurgie est parfois possible pour des troubles anciens fixés, la mise d’un prisme sur les lunettes corrige les diplopies modérées.
Baisse d’acuité visuelle, elle est calculée avec correction. Malgré tout en portant  des loupes simples la vision de près peut être  compensée et en vision de loin un monoculaire grossissant peut aider.

OCT – Optical Coherence Tomography
Il permet de voir en « coupe » l’épaisseur de la rétine, et donc la perte des cellules, des études sont en faveur d’un parallélisme avec la perte des axones dans le nerf optique. Les résultats montrent que pour l’instant il ne s’agit pas d’un test fiable dans la SEP  Les résultats montrent aussi une différence chez des patients avec SEP mais n’ayant jamais eu de NORB . Il existe donc des troubles progressifs  d’atteinte des axones qui ne semblent pas corrélés à l’EDSS ou  à l’atteinte IRM.;

Neuropathie optique de Leber
Maladie génétique qui touche surtout des hommes, le plus souvent entre 15 et 35 ans. Il s’agit d’une NORB bilatérale mais successive, touche la vision centrale, non douloureuse. IRM et PL normales, recherche de mutations génétiques positives.

Rubriques (semaine du 03.01.2011)

Paradoxe :
La comparaison entre deux groupes de patients porteur d’une SEP qui ont été soit traités précocement soit plus tardivement montre une transformation en SEP définie plus tardive et une fréquence de poussée plus faible pour les patients traités dès le premier épisode démyélinisant. Malgré tout il n’existe pas de différence significative sur le handicap à long terme.

Tolérance des interférons :
Les effets secondaires à type de syndrome pseudo grippal s’estompent avec le temps et    permettent la poursuite du traitement mais ils persistent malgré tout dans 80% des cas. Ces effets secondaires n’existent pas avec la Copaxone, en revanche les problèmes de tolérance cutanée peuvent entraîner des arrêts thérapeutiques.

Cholestérol :
Il n’y a pas que les cardiologues qui souhaitent un HDL- Cholestérol élevé, il présente probablement une action anti-inflammatoire. Les patients présentant un HDL-Cholestérol bas ont un EDSS plus élevé.

 

Chirurgie du tremblement : 
utilisée depuis 1950,  elle n’intéresse qu’un nombre restreint de patients dont la gêne fonctionnelle est majeure. Certains patients présentent de grands tremblements « cérébelleux » dans la sclérose en plaques et en l’absence d’évolution de celle-ci un acte chirurgical peut être proposé. L’existence de troubles intellectuels ou psychiatriques sont des contre indications
Initialement il s’agissait d’une thermo coagulation de noyaux profonds du cerveau. Des essais récents ont été faits par radiothérapie multi faisceau mais la technique actuelle est celle d’une implantation intracérébrale d’électrodes de stimulation branchée sur un neuro stimulateur comme  pour la maladie de Parkinson. Ce sont les noyaux de la région thalamique et sub thalamique qui sont visés.

Plasmaphérèse ou échange plasmatiques :
Il s’agit de techniques de filtration du plasma d’un patient afin d’en retirer des anticorps ou des cytokines. Cette technique peut être utilisée lors de poussées sévères de sclérose en plaques qui résistent à la cortisone et a montré une bonne réponse dans 75% des cas.

Stimulation électriques et troubles urinaires :
Les troubles urinaires sont fréquents dans la SEP. Il a été démontré que la stimulation continue du nerf tibial améliore les troubles urinaires entraînant une amélioration de la qualité de vie avec une bonne tolérance.

Rubriques (semaines du 07.12.2010 au 30.12.2010)

SEP et sujet âgé
Moins de 30% des patients font une poussée tous les 5 ans et l’évolution progressive est plus lente que chez le sujet jeune.

 

Décisions thérapeutiques
Il n’existe pas encore de test biologique permettant de choisir le traitement adapté à un patient. Il s’agit pour l’instant d’une escalade thérapeutique la progression étant assez parallèle entre innocuité/efficacité/gravité de la SEP  soit :
Interféron et Copolymère/immunosuppresseurs sélectifs et Tysabri/Mitoxantrone

 

Anticorps monoclonaux
Pour l’instant il s’agit probablement des meilleurs traitements avec presque 40% de patients sans signe clinique ou évolutif de la maladie mais les risques de 1/1000 non prévisibles et graves doivent être maîtrisés, ce qui n’est pas le cas.

 

Gravité et SEP
Il semblerait que les SEP deviennent globalement moins sévère, toutes les études ne sont pas concordantes. Il est probable que les populations étudiées soit différentes. En pratique courante le nombre de formes bénignes est supérieur aux séries hospitalières.

 

LEMP et Tysabri
Les antécédents de traitement par immunosuppresseurs ne semblent pas augmenter le risque de Lemp. Par prudence un intervalle de 6 mois doit exister entre immunosuppresseurs et Tysabri

SEP et typage HLA
Le typage HLA est notre « code barre », il s’agit de caractéristiques transmissibles et qui vont se mixer au fil des générations. La corrélation entre SEP, certains typages HLA et probablement certains virus apparaît désormais certaine. De nombreuses informations sont en attente. Un dossier complet sera consacré à ce sujet

 

Laquinimod :   immunomodulateur par voie orale diminue l’infiltration des macrophages et des lymphocytes T et régule les cytokines pro-inflammatoires. Il a aussi une action protectrice sur les neurones (donc les lésions axonales) . Chez les patients porteur de SEP il entraîne une diminution des cytokines pro-inflammatoires. Etudes en cours

Fingolimod les agonistes du récepteur de la Sphingosine 1 Phosphate (molécule ayant un rôle au niveau du système immunitaire et des neurones) : Le Fingolimod n’est que la première des molécules de la famille. la présence des récepteurs au S1P au sein du système nerveux central pourrait également être une voie de développement de médicaments   neuro-protecteurs . Il bloque les lympocytes dans les ganglions lymphatiques. Les études du Fingolimod ont montré une diminution de la fréquence des poussées de 52% par rapport à l’Avonex. La dose retenue a été de 0,5 mg par jour, dose à laquelle aucun cas de mélanome ou d’oédème maculaire n’a été constaté. Le nombre de baso cellulaires est similaire  avec le traitement ou le Placébo.  Il existe souvent une  bradycardie lors de la prise du premier comprimé régressive en 6 heures. Sa commercialisation  va intervenir dans l’année 2011.

Tériflunomide :  il intervient dans les lymphocytes B et T en empêchant la synthèse des pyrimidines. Une étude de phase III  a montré la diminution de 30 %  du taux annuel de poussées, diminution à deux ans de 30% la progression du handicap (avec la forte dose), une diminution des nouvelles plaques et des prises de contraste. Les effets secondaires graves ne sont pas supérieurs à ceux des patients sans traitement.

Losartan  (Cozaar): antihypertenseur jouant sur la fonction rénale de régulation de l’hypertension réduit la gravité de la maladie chez la souris. Comme les statines (traitement du cholestérol) il « pourrait » s’agir d’une aide.

Rubriques (semaine du 06.12.2010)

Remyélinisation
Des études ont été faites sur le rats avec deux type de cellules. Soit des cellules de Schwann (ce sont les cellules qui entourent les axones et sont donc la myéline), soit des cellules précurseurs qui se transformeront en cellules de Schwann. Les cellules de Schwann ONT une survie très limitée et se déplacent mal (migrent mal). En revanche les cellules précurseurs se transforment rapidement en cellules de Schwann, survivent bien et migrent bien. Pour l’instant il s’agit d’un espoir mais pas à court terme.

 

Sclérose en plaques et vaccination contre l’hépatite B 
globalement les résultats vont dans le sens d’une augmentation faible du risque et aucune étude n’a montré de risque significatif. Il n’y  pas lieu de modifier le comportement de vaccination de la population à risque et des enfants.
Pour les autres adultes réponses au coup par coup.

Neuropathie optique de Leber
Maladie génétique qui touche surtout des hommes, le plus souvent entre 15 et 35 ans. Il s’agit d’une NORB bilatérale mais successive, touche la vision centrale, non douloureuse. IRM et PL normales, recherche de mutations génétiques positives.

Prise de contraste
En pratique courante la prise de contraste au Gadolinium en T1  est associée à une plaque active mais il a été démontré que des plaques inactives avec rupture de la barrière hémato encéphaliques pouvaient prendre le contraste.

Patients répondeurs : Un première réponse pour des patients traités à la Copaxone : l’association de deux gènes (GBP1 et SLC16A7) est  prédictive d’une bonne réponse à 97%
(il ne s’agit que d’un premier pas sans conséquence pratique actuelle)
D’autre part il a été démontré que la présence de certains gènes est corrélée à un risque important de développer des anticorps neutralisants

 

Tysabri : il n’y a pas eu de problème pour les nouveaux nés en cas de grossesse  sous Tysabri. Ces grossesses n’étaient pas prévues 

 

Tabac et SEP  l’augmentation du rapport femme/homme semble en rapport avec l’augmentation du tabac cjez les femmes

 

Allaitement : aucune efficacité protectrice  d’après une étude.

Laquinimod :   immunomodulateur par voie orale diminue l’infiltration des macrophages et des lymphocytes T et régule les cytokines pro-inflammatoires. Il a aussi une action protectrice sur les neurones (donc les lésions axonales) . Chez les patients porteur de SEP il entraîne une diminution des cytokines pro-inflammatoires. Etudes en cours

Fingolimod les agonistes du récepteur de la Sphingosine 1 Phosphate (molécule ayant un rôle au niveau du système immunitaire et des neurones) : Le Fingolimod n’est que la première des molécules de la famille. la présence des récepteurs au S1P au sein du système nerveux central pourrait également être une voie de développement de médicaments   neuro-protecteurs . Il bloque les lympocytes dans les ganglions lymphatiques. Les études du Fingolimod ont montré une diminution de la fréquence des poussées de 52% par rapport à l’Avonex. La dose retenue a été de 0,5 mg par jour, dose à laquelle aucun cas de mélanome ou d’oédème maculaire n’a été constaté. Le nombre de baso cellulaires est similaire  avec le traitement ou le Placébo.  Il existe souvent une  bradycardie lors de la prise du premier comprimé régressive en 6 heures. Sa commercialisation  va intervenir dans l’année 2011.

Tériflunomide :  il intervient dans les lymphocytes B et T en empêchant la synthèse des pyrimidines. Une étude de phase III  a montré la diminution de 30 %  du taux annuel de poussées, diminution à deux ans de 30% la progression du handicap (avec la forte dose), une diminution des nouvelles plaques et des prises de contraste. Les effets secondaires graves ne sont pas supérieurs à ceux des patients sans traitement.

Losartan  (Cozaar): antihypertenseur jouant sur la fonction rénale de régulation de l’hypertension réduit la gravité de la maladie chez la souris. Comme les statines (traitement du cholestérol) il « pourrait » s’agir d’une aide.

 

 

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