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Archives Bréves 2010

Rubriques ( semaine du 29.11.2010)

Le premier est-il le premier ?  Lors du premier épisode un auto questionnaire a montré
Qu’un épisode précédent pouvait être retrouvé une fois sur trois.

Interférons et grossesse : pour l’instant les études n’ont pas montré d’augmentation du risque de fausse couche ou de malformation lorsque le traitement est poursuivi pendant la grossesse.

LEMP  leucoencéphalopathies multifocales progressives.  Un cas pour 1000  patient sous Tysabri se confirme. 50 % avaient déjà reçu un traitement immunosuppresseur. Les échanges plasmatiques permettent une restauration immunitaire plus rapide mais il existe un syndrome de reconstitution immunitaire (SRI) qui survient quelques jours ou semaines après l’arrêt du Tysabri s’accompagnant d’une aggravation clinique le plus souvent traitée par Cortisone.
Le pronostic actuel reste grave.

Dalfampridine améliore la vitesse de marche des patients porteurs d’une SEP et ayant une limitation de leur périmètre de marche. Environ 40% des patients sont répondeurs

Répondeurs : il est probable que des tests biologiques pourront définir si un patient est répondeur à un traitement. Ces tests permettront de définir avec plus de sécurité le « bon » traitement.

Anticorps anti interférons : ils peuvent apparaître après quelques années de traitement puis disparaître. Ils devraient en théorie rendrent le traitement inefficace, mais actuellement aucune certitude. Leur dosage n’est donc pas pour  l’instant une pratique usuelle. Malgré tout des recommandations ont été faites : dosage à 12 et 24 mois, en cas de taux très élevés après un deuxième contrôle changement de traitement conseillé.

 

Maintient du traitement : l’arrêt du traitement est le plus souvent lié à une intolérance psychologique plus que pharmacologique. De plus l’arrêt du traitement n’est pas toujours responsable d’une poussée ou d’une aggravation rapide. Mais les études montrent l’importance du maintient du bénéfice entre un patient traité et non traité.
La décision de mise sous un traitement se faisant selon un calcul de risque et il faut accepter que certains patients soient longtemps traités « pour rien ».

Dépression et traitement : presque un malade sur deux traité par interféron ou Copaxone améliore son état dépressif et trois sur quatre le stabilise. Changer de traitement sur des critères de dépression ne parait pas très logique.

Fatigue et atrophie : corrélation très probable entre atrophie, fatigue et cognition.

 

Facteurs prédictifs : l’incertitude sur l’avenir reste un des problème majeur de la  SEP pour les patients : formes bénignes ou sévères. Des critères prédictifs seront des élements importants dans les choix thérapeutiques. Formes sévères : corrélation avec la charge lésionnelle lors de la première poussée, nombre de poussées au cours des deux premières années de la maladie

 

Injection d’interféron : effet bénéfique de l’injection le matin en cas d’effets secondaires

 

Tysabri : effet plus important au cours de la deuxième année de traitement, effet positif beaucoup plus marqué dans les formes sévères, pour la première fois avec un traitement une amélioration du handicap

 

Rubriques ( semaine du 22.11.2010)

COPAXONE : indication obtenue de prescription lors du premier évènement démyélinisant.

 

Critères de Barkhof :  critères IRM permettant d’évoquer le diagnostic de Sclérose en plaques
Lors d’un premier épisode clinique avec une bonne sensibilité

Critère 1  une prise de contraste au Gadolinium ou 9 images en T2
Critère 2   une image près du cortex
Critère 3  trois images près des ventricules
Critère 4  une image infra tentoorielle (partie basse du cerveau vers le cervelet ou le tronc cérébral)

3 critères sur 4 représente 73% d’exactitude

 

IRM et dissémination temporelle  toute nouvelle lésion de plus de 3 mn survenue après 30 jours affirme la dissémination temporelle.

 

Diagnostic de forme primitivement progressive de Sclérose en plaques et IRM : progression clinique sur un an et au moins deux sur trois des critères suivants : critère 1 à l’IRM 9 lésions T2 ou 4 lésions et des signes de NORB. Critère 2 deux lésions médullaires. Critère 3 anomalies à la ponction lombaire en faveur d’un phénomène inflammatoire.

Stratégie thérapeutique actuelle : tous les traitements actuels et en cours de développement ont pour cibles les réactions immunologiques anormales. Cette immunothérapie se trouve limitée à la phase rémittente de la maladie.

Incertitude pronostique : maladie imprévisible, une lésion sur 10 donnera des signes cliniques . Une poussée se définit comme l’apparition de signes nouveaux, l’aggravation ou l’extension de signes anciens, durant plus de 24h, en dehors d’un épisode de fièvre. La progression continue est l’aggravation permanente sur plus de 6 mois de signes neurologiques.

 

Rubriques ( semaine du 15/11/2010 )

Mitoxantrone
Employée selon les critères de forme maligne de SEP, diminution de 95% de la fréquence des poussées, amélioration clinique dans 85% des cas. Presque tous les patients présentent des prises de contraste avant traitement, seuls 20% en présentent un an plus tard

Transplantation de cellules souches
Peu d’études non contrôlées ont été publiées à l’heure actuelle et   pas de recul suffisant. Cette technique semble prometteuse mais potentiellement dangereuse (mortalité de 5 à 10%) ,

Vitamine D. réduction significative de la fréquence des poussées et de la progression du handicap. 40000 UI de vitamine D3 et 1200 mg de Calcium.

Copaxone donnée après un premier épisode, elle est efficace pour diminuer le risque d’un deuxième évènement neurologique dans le groupe à haut  risque (9 lésions T2 et une prise de contraste). A 15 ans presque 60% des patients qui gardent le traitement sont stables.

Immunomodulateurs  au long cours aucune des études actuelles ne montre de bénéfice en faveur d’un intérêt des Immunomodulateurs au long cours ce qui parait pour le moins curieux. Il faut certainement d’autres méthodes

 

Virus Epstein-Barr
Un lien existe entre le Virus d’Epstein-Barr désormais certain, qui pourrait être une réaction inflammatoire auto immune durable. Demander actuellement un séro diagnostic n’a aucun interêt.

 

La vitamine D  
a un rôle anti-inflammatoire et anti-prolifératif. Elle empêche les encéphalites allergiques expérimentales de survenir si elle est donnée avant le déclanchement de l’affection. L’encéphalite allergique expérimentale ressemble à la SEP et est un modèle d’étude chez la souris. Le rapport entre SEP et vitamine D semble solide.

 

Rhumatologie 
une famille de traitement, les anti-TNF a une grande efficacité dans de nombreuses pathologies inflammatoires mais qui pourraient être responsables de sclérose en plaques. En cas de survenue d’une SEP  sous anti-TNF il est conseillé de cesser le traitement, de même il est recommand2de ne pas les débuter en cas de SEP ou d’autre atteintes neurologiques centrales.

 

OCT – Optical Coherence Tomography 
permet de voir en « coupe » l’épaisseur de la rétine, et donc la perte des cellules, des études sont en faveur d’un parallélisme avec la perte des axones dans le nerf optique. Les résultats montrent que pour l’instantil ne s’agit pas d’un test fiable dans la SEP

 

Cladibrine
a une autorisation de commercialisation en Russie et Australie ?

 

Interférons et formes progressives
HAS (haute autorite de santé)  Juillet 2010, 4 études n’ont pas montré d’efficacité sur les formes progressives, l’étude Kappos a montré à 2 ans une progression de la maladie chez 49,7% des patients sous placébo et 38,9% dans le groupe interféron. Des analyses plus détaillées suggèrent que les patients qui pourraient bénéficier du traitement sont les patients qui continuent à présenter des poussées.

 

Allaitement et Sclérose en plaques 
Un effet protecteur de l’allaitement est probable avec dans l’année qui suit l’accouchement une femme sur trois qui fait une poussée si elle a allaité contre 4 sur 5 qui fait une  poussée si elle n’a pas allaité. Résultats à confirmer.

 

Troubles cognitifs 
Ce sont les troubles intellectuels qui peuvent toucher la mémoire, le raisonnement, la vivacité. Ils sont certainement précoce dans l’installation de la maladie et leur intensité est proportionnelle à l’atteinte de la substance blanche. Dès la première poussée les tests montrent une différence avec les témoins et ce proportionnellement à l’atteinte de la substance blanche.

 

Douleurs 
Elles sont fréquentes dans la sclérose en plaques et entraînent un net retentissement sur la qualité de vie. Elles semblent sans rapport avec l’ancienneté de la pathologie. Les atteintes médullaires avec des troubles sensitifs entraient des distorsions de la réalité sensitive très pénibles. L’emploi de traitement neurologique de la douleur est souvent utile.

 

Remyélinisation
Une remyélinisation rapide après une atteinte inflammatoire est un élément important pour éviter la dégradation de l’axone. Pour l’instant les études expérimentales sur la souris ont montré la capacité de cellules greffées avec une bonne capacité de migration. Pour  l’instant
Il ne s’agit que de projets encore à long terme.

 

Prévalence
Il s’agit du nombre de cas dans une population. La France est une zone de moyen à fort risque de 60 à 143 pour 100 000 habitants. La prévalence est plus importante au nord est de la France.

Formes cliniques de SEP
3 formes
 :
– La forme rémittente présente des poussées avec récupération du handicap en début de maladie
– La forme secondairement progressive succède à la forme précédente avec un handicap plus important après chaque poussée et nu handicap pouvant évoluer pour son propre compte.
– La forme progressive primaire avec un handicap qui s’installe d’emblée et progressivement

SEP et sexe
Deux femmes sont touchées pour un homme.

Génétique
La SEP est probablement associée à l’expression défectueuse de plusieurs gènes mais qui n’expliquerait que 30% du risque. Est-ce un système défaillant ou une réponse disproportionnée ?

Immunologie
La barrière hémato encéphalite sépare le cerveau du sang et le protège des agressions du système immunitaire. Cette barrière limite le passage des lymphocytes et immunoglobulines.
La rupture de cette barrière est peut être  la base des lésions de la SEP 

Une nouvelle classe thérapeutique
les agonistes du récepteur de la Sphingosine 1 Phosphate (molécule ayant un rôle au niveau du système immunitaire et des neurones) : Le Fingolimod n’est que la première des molécules de la famille. la présence des récepteurs au S1P au sein du système nerveux central pourrait également être une voie de développement de médicaments   neuroprotecteurs

 

Copaxone  
Une étude récente du traitement d’un syndrome cliniquement isolé montre à 5 ans 30% de transformation en SEP définie pour les patients traités précocement contre 46% pour ceux ayant débuté le traitement plus tardivement : diminution de risque de 40%.

Teriflunomide 
réduit le taux de récidives, mais également le risque de progression du handicap avec la plus forte dose, permet également de réduire la progressivité des lésions IRM. 

LEMP et Natalizumab 
un cas sur 1000 environ soit plus de 40, dont 10 déc ès. Meilleur pronostic si le diagnostic est précoce. Deux tiers gardent à 6 mois un handicap sévère. Avoir eu avant des immuno suppresseurs ne semblent pas rentrer en ligne.

Arrêt du Natalizumab (Tysabri)
Les résultats montre une nette réduction de l’activité inflammatoire de la maladie durant le traitement, mais une reprise de cette activité entre 3 et 6 mois après l’arrêt du traitement (beaucoup moins de poussées et de prises de contraste pendant le traitement)

Insuffisance veineuse cérébro-spinale et syndrome cliniquement isolé (SCI)  l’absence d’insuffisance veineuse cérébro-spinale chez les patients débutant une SEP débutante et donc l’absence de lien causal.

Tériflunomide
Après le fingolimod et la cladribine   le tériflunomide un inhibiteur de la synthèse de la thymidine dans les lymphocytes B et T des laboratoires Sanofi Aventis. Les résultats de la première étude de phase III comparant l’effet du tériflunomide à un placebo ont été communiqués montrant un rapport bénéfice risque favorable avec une réduction significative du  taux de poussée et du risque de progression du handicap.  Absence d’effet indésirable grave  .  

 

Traitements de la SEP
Interféron-bêta et Copaxone diminuent le risque de progression secondaire dans les SEP à poussée diminue de 60% le risque de progression secondaire. Ceci confirme l’importance de traitements précoces.

 

Copaxone dans les SEP RR après arrêt du Tysabri
Dans les six mois après l’arrêt du Tysabri il y a eu très peu de poussée chez les patients sous Copaxone, quelques uns avaient des lésions prenant le Gadolinium à l’IRM, ce qui est beaucoup mois que les patients sans traitement.

 

Biomarqueurs 
Recherche en cours de marqueurs de susceptibilité génomique  et d’autre part, les biomarqueurs immunologiques prédictifs d’une réponse clinique  prédictifs de la réponse à l’acétate de glatiramer  ou aux Interféron.  Résultats très prometteurs

 

Epidémiologie
C’est en suède que la prévalence est la plus forte du monde. Presque 190/100000

Traitements de la SEP
Grande variabilité de la réponse aux traitements, variabilité de la tolérance, psychologie du patient, acceptation du risque thérapeutique : l’ensemble de ces critèrtes permettra le choix

 

Anticorps monoclonaux
le natalizumab a permis d’obtenir une disparition apparente mais transitoire chez 37 % des patients. Plusieurs autres molécules de la même famille sont en étude. Il faut gérer le   risque lié à l’utilisation de ces produits : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sous natalizumab dans 1 cas pour 1000. 

 

Facteurs pronostiques dans le traitement de la SEP
Les facteurs cliniques, l’histoire naturelle de la maladie, les données fournies par l’IRM et les critères de Mc Donald demeurent un des facteurs pronostics les plus importants de conversion. A noter l’importance de la présence de lésions infra-tentorielles

Syndromes radiologiquement isolés
Les évaluations cognitives montrent un profil qui est celui des sujets porteurs de SEP mais de moins grande gravité

 

Laquinimod 
Nouvel immunomodulateur par voie orale en une prise. Action à la fois anti inflammatoire et neuro protectrice. diminution significative et persistante des lésions IRM (jusqu’à 60 % de diminution des lésions prenant le gadolinium). 

Alemtuzumab 
est un anticorps monoclonal anti CD-52 évalué dans le traitement des formes rémittentes actives de sclérose en plaques. Après 5 ans de suivi, le taux annualisé de poussées est de 0,11 poussées/an pour les patients traités par alemtuzumab contre 0,35 poussées/an dans le groupe interféron.  10% d’infections graves et quelques atteintes thyroïdiennes   dans le groupe de patients sous alemtuzumab, alors qu’il n’y avait aucun effet indésirable grave sous interféron.

Vitamines D3
Des doses élevées de vitamine D3 auraient un effet protecteur vis-à-vis des lésions de démyélinisation

Rubriques ( semaine du 8/11/2010 )

Risque de développer une SEP après une névrite optique rétro bulbaire

Le risque est d’environ une chance sur deux, risque maximum dans les 5 ans, il tombe à une chance sur quatre si l’IRM initiale est normale, contre trois chances sur quatre si l’IRM est anormale. En revanche si la NORB n’est pas douloureuse ou si l’examen du fond d’œil n’est pas  normal le risque est quasi nul.

Mitoxantrone
Employée selon les critères de forme maligne de SEP, diminution de 95% de la fréquence des poussées, amélioration clinique dans 85% des cas. Presque tous les patients présentent des prises de contraste avant traitement, seuls 20% en présentent un an plus tard

Transplantation de cellules souches
Peu d’études non contrôlées ont été publiées à l’heure actuelle et   pas de recul suffisant. Cette technique semble prometteuse mais potentiellement dangereuse (mortalité de 5 à 10%) ,

Vitamine D. réduction significative de la fréquence des poussées et de la progression du handicap. 40000 UI de vitamine D3 et 1200 mg de Calcium.

Copaxone donnée après un premier épisode, elle est efficace pour diminuer le risque d’un deuxième évènement neurologique dans le groupe à haut  risque (9 lésions T2 et une prise de contraste). A 15 ans presque 60% des patients qui gardent le traitement sont stables.

 

Faut-il traiter un permier évènement démyélinisant ?

La notion de SCI (syndrome cliniquement isolé) s’impose désormais. Jusqu’alors  c’est la récidive de poussée qui définissait une SEP avérée. L’apparition de traitements à faibles risques thérapeutiques et d’une bonne efficacité a amené à se poser la question du risque d’évoluer vers une SEP après un SCI et donc de justifier un traitement précoce. Le risque varie de 30 à 70%.

Le type d’atteinte clinique ne semble pas un critère très important, en revanche les résultats IRM sont très importants : risque très faible pour une IRM normale, 50% à 3 ans avec 3 lésions. L’existence de bandes oligoclonales (cf  clinique) dans le LCR double le risque d’évolution vers une forme définie. Toutes les études ont montré un net bénéfice d’un traitement lors du SCI

CLADRIBINE (MERCK SERONO) 
inhibiteur des bases puriques, effets immuno modulateur sur les lymphocytes CD4. Diminution de 60% de la fréquence des poussées. Le dossier de ce traitement vient d’être pour l’instant refusé par les autorités de santé comme ayant des risques trop importants en regard du bénéfice.

Traitement à la première poussée 
De nombreux arguments sont en faveur d’un traitement précoce en particulier avec une IRM nettement anormale, en respectant les critères officiels de prescription. Le bénéfice sur l’apparition d’un second épisode est évident en revanche pas de réponse sur le handicap tardif. L’absence de danger de  ces traitements en un argument majeur pour une mise en route précoce. Il existe une nette discordance entre la clinique et les résultats IRM . L’IRM reste le meilleur examen de surveillance en dehors de la clinique.

Fingolimod

Les études du Fingolimod ont montré une diminution de la fréquence des poussées de 52% par rapport à l’Avonex. La dose retenue a été de 0,5 mg par jour, dose à laquelle aucun cas de mélanome ou d’oédème maculaire n’a été constaté. 

Une nouvelle classe thérapeutique

Les agonistes du récepteur de la Sphingosine 1 Phosphate (molécule ayant un rôle au niveau du système immunitaire et des neurones) : Le Fingolimod n’est que la première des molécules de la famille. la présence des récepteurs au S1P au sein du système nerveux central pourrait également être une voie de développement de médicaments   neuroprotecteurs

 

 


L’équipe Réconfort Sep

 

 

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